多组学揭示多胺唤醒肠道再生力，饮食干预或成新方案！

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衰老让肠道“再生力” 滑坡？
老年人化疗后肠道损伤难修复的核心机制仍是未解之谜
肠道上皮是人体更新速度最快的组织之一，其强大的再生能力依赖肠干细胞的增殖与分化，它对维持肠道屏障功能和营养吸收至关重要。然而，衰老会显著抑制包括人类在内的所有物种肠道上皮的再生潜力，这一现象在临床中尤为突出—— 老年个体在接受化疗（如常用药物 5 - 氟尿嘧啶）后，肠道损伤修复延迟，易引发腹泻、感染等严重并发症，严重影响治疗效果和生活质量。尽管这一问题已得到广泛关注，但衰老导致肠道再生能力下降的内在分子机制仍不明确，缺乏针对性的干预策略，成为了衰老相关组织修复研究领域的关键痛点。

多组学深度解码：

多胺通过调控蛋白质稳态维系衰老肠道再生，饮食干预或多胺补充成有效干预新策略

2025年11月24日，德国Fritz-Lipmann 研究所的Alessandro Ori 团队在《Nature Cell Biology》上发表一篇题为“Polyamines sustain epithelial regeneration in aged intestines by modulating protein homeostasis”的文章，系统破解衰老肠道再生之谜。研究团队以 5 - 氟尿嘧啶诱导的肠道损伤模型为研究载体，系统开展了不同年龄小鼠的再生动力学对比研究。研究整合了无标记数据非依赖采集质谱技术（DIA-MS）蛋白质组学与代谢组学等核心组学技术，结合体内功能验证实验（包括多胺通路抑制与激活、饮食干预等），全面解析了肠道损伤后再生修复的分子网络动态变化。
该研究成功揭示了蛋白质稳态失调是衰老肠道再生延迟的核心机制，明确了多胺通路在调控肠道再生中的关键作用，解决了长期以来困扰领域的“衰老肠道为何修复慢” 以及 “如何有效干预” 两大核心问题。其带来的重要启示在于，通过饮食干预激活多胺通路或直接补充多胺，可成为改善老年肠道再生能力、提升化疗后肠道修复效率的安全可行策略，为衰老相关组织修复障碍提供了全新的干预思路。

文章标题

研究内容

从损伤到修复：年轻小鼠的“基线轨迹”

为明确年轻与老年小鼠在肠道损伤后的再生修复差异，研究采用腹腔注射5-FU（150mg/kg）构建肠道损伤模型，对照组注射 PBS，分别在损伤后 2 天、5 天、7 天收集小肠组织进行多维度分析（Figure 1a）；结果显示，年轻小鼠损伤后 2 天体重降至最低点（约下降 5%），5 天即可恢复至注射前水平（Figure 1b），同时肠道组织形态呈现明显修复轨迹——隐窝数量、绒毛细胞密度及增殖标志物 pH3 阳性细胞比例均在 2 天显著降低，5–7 天逐步回升（Figure 1c-f）；通过 DIA-MS 定量 5,627 种蛋白并聚类，研究团队发现2,204 种受 5-FU 影响的蛋白可归为4 个功能簇，富集于转录翻译、脂质代谢、免疫应答与细胞外基质组织等与再生相关的通路（Figure 1g-h），其中核糖体与 MCM 复合物的表达趋势与细胞增殖/蛋白合成节奏高度一致（Figure 1i）；外源嘌呤霉素掺入实验进一步验证，隐窝的蛋白质合成在 2 天显著降低，5–7 天恢复（Figure 1j-k）。

Figure 1 Identifying proteome dynamics during regeneration of young small intestines.

老年肠道再生为何“慢半拍”：蛋白稳态压力成为关键掣肘

为明确年龄如何重塑肠上皮在损伤后导致修复迟滞，研究团队在老年小鼠（22–26月龄）上复刻与年轻组相同的 5-FU 损伤模型与取样时间轴，获取整体组织蛋白组数据，并以对照校正后的倍数变化进行 MANOVA 对比与 k-means 聚类，随后结合功能干预验证“蛋白稳态（proteostasis）压力—再生延缓”的因果关联。
结果显示，老年小鼠在5-FU 诱导后体重下降更为显著（约 10% 对比年轻的 5%），且需 7 天方恢复至对照水平（Figure 2a）；组织学上，老年组在隐窝数量、pH3 阳性细胞比例及绒毛内分化细胞密度的时间学轨迹与年轻不同，而隐窝长度无差异（Figure 2b）；在与年轻一致的时点上采集整体组织蛋白组，按各年龄组相对载体对照的倍数变化进行多变量比较（Figure 2c），并据此识别出 4 个动态差异显著的蛋白簇，共计 446 个蛋白（Figure 2d）；通路富集提示老年组在 2 dpi（days post injection）下调、7 dpi 上调的“蛋白稳态网络”，涵盖蛋白酶体 19S 调控颗粒、CCT 伴侣复合体、翻译起始因子（EIF1B、EIF2B1、EIF4A2）及自噬关键分子 ATG5/ATG7（Figure 2d–f）；与蛋白降解负荷增加一致，老年组在 5 dpi 的 K48-多聚泛素化底物水平升高（Figure 2g）；为检验翻译受扰是否足以拖慢修复，研究在年轻小鼠恢复期第 3–4 天给予翻译延伸抑制剂 CHX，实验流程如示意（Figure 2h），结果显示 5 dpi 体重损失加剧（Figure 2i），第 4 天隐窝 pH3+ 细胞比例进一步降低（Figure 2j），共同指向翻译受挫与再生迟滞的功能联系。

Figure 2 Proteostasis stress delays intestinal regeneration following 5-FU.

把变量收进“类器官”：老年上皮的再生迟滞带有细胞内在性
为了判定老年肠道再生变慢及其蛋白稳态压力是否源于上皮细胞本身，研究团队建立小肠类器官5-FU 体外损伤模型，对来自年轻与老年小鼠的类器官进行剂量处理、洗脱传代并连续评估形态与分子特征。研究首先在不同浓度 5-FU 处理 24 小时并洗脱后培养 3 天，记录囊样、腺样与不再生类器官的比例变化（Figure 3a）；结果显示，两年龄组均呈剂量依赖的形态学响应，但老年类器官对低剂量已更敏感，在 2.5 与 1.7 µg/mL 条件下腺样比例显著下降，而年轻组与 PBS 对照相当（Figure 3b–c）；选择 2.5 µg/mL 这一能区分年龄差异的剂量，进一步验证关键指标：pH3 水平在处理后 24 小时下降、洗脱 3 天恢复至基线，复现实验内的增殖节律（Figure 3d）；嘌呤霉素掺入显示老年类器官的蛋白合成水平整体低于年轻（Figure 3e）；Annexin V 检测提示 24 小时未见显著凋亡差异，但洗脱 3 天老年组出现上升趋势，与形态学变化一致（Figure 3f）；与体内观察相呼应，老年类器官在洗脱 3 天 p62/SQSTM1 升高，而 K48-多聚泛素化在基线已高、洗脱 3 天未进一步上升（Figure 3g–h）。
老年类器官在5-FU 后表现出更低的再生能力与部分蛋白稳态压力标志，说明“再生迟滞”并非全由外源环境驱动，也存在明确的上皮细胞内在成分。

Figure 3 Delayed regeneration of organoids from old mice upon 5-FU treatment.

“多胺- EIF5A轴”被老年上皮主动点亮：托住蛋白稳态，撑起再生所需的胶原合成
为阐明老年肠上皮在损伤后是否通过多胺途径提升蛋白合成与蛋白稳态，研究团队基于此前“限食/再进食调控多胺与蛋白合成”的线索，系统梳理蛋白组数据中多胺代谢关键酶的时间学变化，并联用靶向代谢组学与下游效应因子EIF5A 的状态检测，解析该通路对再生相关蛋白翻译的功能意义。
研究首先以示意图明确提出“老年再生是否伴随多胺通路上调”的工作假设（Figure 4a）；随后在蛋白组层面追踪多胺代谢关键酶，提示老年组织在 5 dpi 出现 PAOX、DHPS、DOHH 上调的共同趋势（Figure 4b）；靶向代谢组学证实未损伤时老少多胺水平相当，但在 5-FU 后仅老年小鼠于 5 dpi 出现 putrescine/spermidine/spermine 的特异性升高（Figure 4c）；与此一致，总 EIF5A 与其 hypusinated 形式在老年 5 dpi 同步上升（Figure 4d）；基于 EIF5A 缓解“多脯氨酸等特定基序”处核糖体停滞的已知机制，作者进一步检索富含该类基序蛋白的时间学动态，发现其在老年与年轻之间呈现显著差异，且多位含多处 EIF5A 依赖位点的蛋白在 MANOVA 的 cluster 2 中富集（Figure 4e–f），其中包括肠道再生所需的主要胶原（COL1A1/3A1）与多种细胞外基质蛋白（如 FBN1/2），其表达轨迹与多胺及 EIF5A 的动态高度一致（Figure 4g）；为验证该通路在老年再生中的细胞内在性响应，研究在“无外源多胺”的培养条件下诱导类器官通过机械传代进入再生样状态，发现老年类器官基线下 hypusinated EIF5A 低于年轻，但在传代后出现近两倍升高，而年轻类器官无明显变化（Figure 4h–i）。
以上结果表明，老年肠上皮在5-FU 损伤后主动激活“多胺—EIF5A”轴，以缓解蛋白稳态压力并支撑再生所需的 ECM/胶原等关键蛋白的顺利翻译；这一调控具有明确的细胞内在性，在老年类器官的再生样刺激中同样被触发，提示其作为针对老龄组织再生支持的潜在干预靶点。

Figure 4 Polyamine pathway elevation upon 5-FU in the aged intestinal epithelium.

多胺通路是小肠再生的“支撑梁”：药理抑制与上皮特异敲除都会拖慢修复
为检验多胺代谢是否是维持老年小肠蛋白稳态与再生的必需环节，研究团队在老年小鼠中以 DFMO 抑制 ODC1 以钝化损伤诱导的多胺上调，并在年轻小鼠中构建 Odc1 上皮特异性敲除模型，对比评估体重恢复、增殖与蛋白组学变化的时间学轨迹。
老年小鼠在 5-FU 处理后第 3–4 天给予 DFMO 抑制多胺通路，流程示意如图（Figure 5a）；尽管早期体重变化与对照相近，但 DFMO 组在第 10–12 天出现持续性体重恢复不良（Figure 5b），并在第 12 天隐窝 pH3⁺ 细胞比例下降，提示增殖受挫（Figure 5c）；在年轻模型中，上皮特异 Odc1 敲除同样改变 5-FU 后 7 天内的体重曲线（Figure 5d），并在第 7 天导致绒毛细胞密度小幅但显著下降，而隐窝数量无明显变化（Figure 5e–g）；蛋白组层面，ODC1 敲除与 5-FU 作用呈正相关，说明在敲除背景下 5-FU 对蛋白组的影响被放大或恢复被推迟（Figure 5h），同时多处蛋白稳态组件发生改变，包括蛋白酶体与 TRiC 复合体亚基水平升高，复现了老年组织在损伤后的特征性变化（Figure 5i）。
以上结果表明，无论是老年体内的药理性抑制，还是年轻上皮的遗传性敲除，削弱多胺通路都会干扰体重恢复与上皮再生，并引发表征蛋白稳态压力的蛋白组学指纹，证明多胺代谢是维系小肠蛋白稳态与再生动力学的关键枢纽。

Figure 5 Polyamine pathway deficiency impairs intestinal regeneration in young and old mice.

“限食→再进食”前置激活多胺轴：把老年肠道的恢复曲线拉回年轻态
为验证提升多胺水平的生活方式干预能否恢复老年肠道的再生能力，研究团队在5-FU 损伤前对小鼠实施 1 个月限食（DR）并短程再进食（RF），系统评估多胺-EIF5A 通路的激活及其对体重与再生表型的影响。
研究首先以示意图总结DR 与 RF 对多胺/蛋白合成能力的已知影响并提出假设（Figure 6a）；随后在时间维度上追踪再进食后的通路动态，发现总 EIF5A 与其 hypusinated 形式在 RF 开始第 2 天到达峰值，随后逐步回落并于第 9 天接近自由饮食（AL）水平（Figure 6b）；多胺浓度与 hypusinated EIF5A 呈正相关，提示 RF 触发的多胺轴被有效点亮（Figure 6c）；在此基础上，作者将年轻与老年小鼠随机分配至 AL、DR 或 DR→RF 干预，并在 RF 2 天后实施 5-FU 以评估保护效应（Figure 6d）；结果显示，年轻组中 DR 与 DR→RF 均能减轻 5-FU 诱导的体重下降，而老年组仅 DR→RF 能显著防止体重丢失（Figure 6e–f）。
以上结果说明限食后短程再进食可在体内前置激活“多胺-EIF5A”通路，并在老年个体中实质性缓解5-FU 损伤后的体重下降与再生迟滞，提示通过膳食节律精准调控多胺轴具有可转化的干预潜力。

Figure 6 Effect of DR followed by RF on intestinal epithelium regeneration.

口服多胺“先手加油”：老年肠道在受伤后跑得更快
以上结果说明限食后短程再进食可在体内前置激活“多胺-EIF5A”通路，并在老年个体中实质性缓解 5-FU 损伤后的体重下降与再生迟滞，提示通过膳食节律精准调控多胺轴具有可转化的
为检验单独提升多胺是否足以增强老年肠道的再生能力，研究团队在损伤前口服等摩尔精胺与精胺，确认隐窝内多胺水平约提高一倍后，再评估 5-FU 诱导损伤后的体重、组织学与蛋白组学恢复轨迹。
研究首先以靶向代谢组学证实口服补充使隐窝内精胺/精胺浓度约翻倍（Figure 7a）；随后在 5-FU 处理后跟踪体重变化，观察到相较载体对照，多胺补充显著减轻体重丢失并加速回升（Figure 7b–d）；与体重曲线相呼应，7 dpi 的 pH3 染色显示多胺组隐窝内增殖细胞比例更高（Figure 7e）；蛋白组学进一步揭示，在对照小鼠中由 5-FU 引发的蛋白变化，与“多胺补充相对对照”的效应呈负相关，提示多胺能削弱 5-FU 的分子层损伤或加速蛋白组恢复（Figure 7f）。

Figure 7 Effect of polyamine supplementation on intestinal epithelium regeneration in old mice.

总结与展望

这项工作以时间分辨蛋白质组+靶向代谢组为主轴，辅以类器官与在体干预的功能学闭环，首次把“老年肠道修复变慢”的分子瓶颈精准指向“蛋白质稳态压力”，并把“多胺-EIF5A-翻译”确立为关键的代偿与干预通路。对临床与大众而言，围绕化疗相关肠黏膜毒性的营养-代谢支持或将迎来更具机制依据的策略，例如合理设计的限食-再进食程序或个体化的多胺补充。但作者也提醒，考虑到多胺与肿瘤发生进程的阶段性关系，任何推广到人群的应用都需在风险-收益框架下严格评估、精准分层与规范随访。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-025-01804-9

衰老让肠道“再生力” 滑坡？
老年人化疗后肠道损伤难修复的核心机制仍是未解之谜
肠道上皮是人体更新速度最快的组织之一，其强大的再生能力依赖肠干细胞的增殖与分化，它对维持肠道屏障功能和营养吸收至关重要。然而，衰老会显著抑制包括人类在内的所有物种肠道上皮的再生潜力，这一现象在临床中尤为突出—— 老年个体在接受化疗（如常用药物 5 - 氟尿嘧啶）后，肠道损伤修复延迟，易引发腹泻、感染等严重并发症，严重影响治疗效果和生活质量。尽管这一问题已得到广泛关注，但衰老导致肠道再生能力下降的内在分子机制仍不明确，缺乏针对性的干预策略，成为了衰老相关组织修复研究领域的关键痛点。

多组学深度解码：

多胺通过调控蛋白质稳态维系衰老肠道再生，饮食干预或多胺补充成有效干预新策略

2025年11月24日，德国Fritz-Lipmann 研究所的Alessandro Ori 团队在《Nature Cell Biology》上发表一篇题为“Polyamines sustain epithelial regeneration in aged intestines by modulating protein homeostasis”的文章，系统破解衰老肠道再生之谜。研究团队以 5 - 氟尿嘧啶诱导的肠道损伤模型为研究载体，系统开展了不同年龄小鼠的再生动力学对比研究。研究整合了无标记数据非依赖采集质谱技术（DIA-MS）蛋白质组学与代谢组学等核心组学技术，结合体内功能验证实验（包括多胺通路抑制与激活、饮食干预等），全面解析了肠道损伤后再生修复的分子网络动态变化。
该研究成功揭示了蛋白质稳态失调是衰老肠道再生延迟的核心机制，明确了多胺通路在调控肠道再生中的关键作用，解决了长期以来困扰领域的“衰老肠道为何修复慢” 以及 “如何有效干预” 两大核心问题。其带来的重要启示在于，通过饮食干预激活多胺通路或直接补充多胺，可成为改善老年肠道再生能力、提升化疗后肠道修复效率的安全可行策略，为衰老相关组织修复障碍提供了全新的干预思路。

文章标题

研究内容

从损伤到修复：年轻小鼠的“基线轨迹”

为明确年轻与老年小鼠在肠道损伤后的再生修复差异，研究采用腹腔注射5-FU（150mg/kg）构建肠道损伤模型，对照组注射 PBS，分别在损伤后 2 天、5 天、7 天收集小肠组织进行多维度分析（Figure 1a）；结果显示，年轻小鼠损伤后 2 天体重降至最低点（约下降 5%），5 天即可恢复至注射前水平（Figure 1b），同时肠道组织形态呈现明显修复轨迹——隐窝数量、绒毛细胞密度及增殖标志物 pH3 阳性细胞比例均在 2 天显著降低，5–7 天逐步回升（Figure 1c-f）；通过 DIA-MS 定量 5,627 种蛋白并聚类，研究团队发现2,204 种受 5-FU 影响的蛋白可归为4 个功能簇，富集于转录翻译、脂质代谢、免疫应答与细胞外基质组织等与再生相关的通路（Figure 1g-h），其中核糖体与 MCM 复合物的表达趋势与细胞增殖/蛋白合成节奏高度一致（Figure 1i）；外源嘌呤霉素掺入实验进一步验证，隐窝的蛋白质合成在 2 天显著降低，5–7 天恢复（Figure 1j-k）。

Figure 1 Identifying proteome dynamics during regeneration of young small intestines.

老年肠道再生为何“慢半拍”：蛋白稳态压力成为关键掣肘

为明确年龄如何重塑肠上皮在损伤后导致修复迟滞，研究团队在老年小鼠（22–26月龄）上复刻与年轻组相同的 5-FU 损伤模型与取样时间轴，获取整体组织蛋白组数据，并以对照校正后的倍数变化进行 MANOVA 对比与 k-means 聚类，随后结合功能干预验证“蛋白稳态（proteostasis）压力—再生延缓”的因果关联。
结果显示，老年小鼠在5-FU 诱导后体重下降更为显著（约 10% 对比年轻的 5%），且需 7 天方恢复至对照水平（Figure 2a）；组织学上，老年组在隐窝数量、pH3 阳性细胞比例及绒毛内分化细胞密度的时间学轨迹与年轻不同，而隐窝长度无差异（Figure 2b）；在与年轻一致的时点上采集整体组织蛋白组，按各年龄组相对载体对照的倍数变化进行多变量比较（Figure 2c），并据此识别出 4 个动态差异显著的蛋白簇，共计 446 个蛋白（Figure 2d）；通路富集提示老年组在 2 dpi（days post injection）下调、7 dpi 上调的“蛋白稳态网络”，涵盖蛋白酶体 19S 调控颗粒、CCT 伴侣复合体、翻译起始因子（EIF1B、EIF2B1、EIF4A2）及自噬关键分子 ATG5/ATG7（Figure 2d–f）；与蛋白降解负荷增加一致，老年组在 5 dpi 的 K48-多聚泛素化底物水平升高（Figure 2g）；为检验翻译受扰是否足以拖慢修复，研究在年轻小鼠恢复期第 3–4 天给予翻译延伸抑制剂 CHX，实验流程如示意（Figure 2h），结果显示 5 dpi 体重损失加剧（Figure 2i），第 4 天隐窝 pH3+ 细胞比例进一步降低（Figure 2j），共同指向翻译受挫与再生迟滞的功能联系。

Figure 2 Proteostasis stress delays intestinal regeneration following 5-FU.

把变量收进“类器官”：老年上皮的再生迟滞带有细胞内在性
为了判定老年肠道再生变慢及其蛋白稳态压力是否源于上皮细胞本身，研究团队建立小肠类器官5-FU 体外损伤模型，对来自年轻与老年小鼠的类器官进行剂量处理、洗脱传代并连续评估形态与分子特征。研究首先在不同浓度 5-FU 处理 24 小时并洗脱后培养 3 天，记录囊样、腺样与不再生类器官的比例变化（Figure 3a）；结果显示，两年龄组均呈剂量依赖的形态学响应，但老年类器官对低剂量已更敏感，在 2.5 与 1.7 µg/mL 条件下腺样比例显著下降，而年轻组与 PBS 对照相当（Figure 3b–c）；选择 2.5 µg/mL 这一能区分年龄差异的剂量，进一步验证关键指标：pH3 水平在处理后 24 小时下降、洗脱 3 天恢复至基线，复现实验内的增殖节律（Figure 3d）；嘌呤霉素掺入显示老年类器官的蛋白合成水平整体低于年轻（Figure 3e）；Annexin V 检测提示 24 小时未见显著凋亡差异，但洗脱 3 天老年组出现上升趋势，与形态学变化一致（Figure 3f）；与体内观察相呼应，老年类器官在洗脱 3 天 p62/SQSTM1 升高，而 K48-多聚泛素化在基线已高、洗脱 3 天未进一步上升（Figure 3g–h）。
老年类器官在5-FU 后表现出更低的再生能力与部分蛋白稳态压力标志，说明“再生迟滞”并非全由外源环境驱动，也存在明确的上皮细胞内在成分。

Figure 3 Delayed regeneration of organoids from old mice upon 5-FU treatment.

“多胺- EIF5A轴”被老年上皮主动点亮：托住蛋白稳态，撑起再生所需的胶原合成
为阐明老年肠上皮在损伤后是否通过多胺途径提升蛋白合成与蛋白稳态，研究团队基于此前“限食/再进食调控多胺与蛋白合成”的线索，系统梳理蛋白组数据中多胺代谢关键酶的时间学变化，并联用靶向代谢组学与下游效应因子EIF5A 的状态检测，解析该通路对再生相关蛋白翻译的功能意义。
研究首先以示意图明确提出“老年再生是否伴随多胺通路上调”的工作假设（Figure 4a）；随后在蛋白组层面追踪多胺代谢关键酶，提示老年组织在 5 dpi 出现 PAOX、DHPS、DOHH 上调的共同趋势（Figure 4b）；靶向代谢组学证实未损伤时老少多胺水平相当，但在 5-FU 后仅老年小鼠于 5 dpi 出现 putrescine/spermidine/spermine 的特异性升高（Figure 4c）；与此一致，总 EIF5A 与其 hypusinated 形式在老年 5 dpi 同步上升（Figure 4d）；基于 EIF5A 缓解“多脯氨酸等特定基序”处核糖体停滞的已知机制，作者进一步检索富含该类基序蛋白的时间学动态，发现其在老年与年轻之间呈现显著差异，且多位含多处 EIF5A 依赖位点的蛋白在 MANOVA 的 cluster 2 中富集（Figure 4e–f），其中包括肠道再生所需的主要胶原（COL1A1/3A1）与多种细胞外基质蛋白（如 FBN1/2），其表达轨迹与多胺及 EIF5A 的动态高度一致（Figure 4g）；为验证该通路在老年再生中的细胞内在性响应，研究在“无外源多胺”的培养条件下诱导类器官通过机械传代进入再生样状态，发现老年类器官基线下 hypusinated EIF5A 低于年轻，但在传代后出现近两倍升高，而年轻类器官无明显变化（Figure 4h–i）。
以上结果表明，老年肠上皮在5-FU 损伤后主动激活“多胺—EIF5A”轴，以缓解蛋白稳态压力并支撑再生所需的 ECM/胶原等关键蛋白的顺利翻译；这一调控具有明确的细胞内在性，在老年类器官的再生样刺激中同样被触发，提示其作为针对老龄组织再生支持的潜在干预靶点。

Figure 4 Polyamine pathway elevation upon 5-FU in the aged intestinal epithelium.

多胺通路是小肠再生的“支撑梁”：药理抑制与上皮特异敲除都会拖慢修复
为检验多胺代谢是否是维持老年小肠蛋白稳态与再生的必需环节，研究团队在老年小鼠中以 DFMO 抑制 ODC1 以钝化损伤诱导的多胺上调，并在年轻小鼠中构建 Odc1 上皮特异性敲除模型，对比评估体重恢复、增殖与蛋白组学变化的时间学轨迹。
老年小鼠在 5-FU 处理后第 3–4 天给予 DFMO 抑制多胺通路，流程示意如图（Figure 5a）；尽管早期体重变化与对照相近，但 DFMO 组在第 10–12 天出现持续性体重恢复不良（Figure 5b），并在第 12 天隐窝 pH3⁺ 细胞比例下降，提示增殖受挫（Figure 5c）；在年轻模型中，上皮特异 Odc1 敲除同样改变 5-FU 后 7 天内的体重曲线（Figure 5d），并在第 7 天导致绒毛细胞密度小幅但显著下降，而隐窝数量无明显变化（Figure 5e–g）；蛋白组层面，ODC1 敲除与 5-FU 作用呈正相关，说明在敲除背景下 5-FU 对蛋白组的影响被放大或恢复被推迟（Figure 5h），同时多处蛋白稳态组件发生改变，包括蛋白酶体与 TRiC 复合体亚基水平升高，复现了老年组织在损伤后的特征性变化（Figure 5i）。
以上结果表明，无论是老年体内的药理性抑制，还是年轻上皮的遗传性敲除，削弱多胺通路都会干扰体重恢复与上皮再生，并引发表征蛋白稳态压力的蛋白组学指纹，证明多胺代谢是维系小肠蛋白稳态与再生动力学的关键枢纽。

Figure 5 Polyamine pathway deficiency impairs intestinal regeneration in young and old mice.

“限食→再进食”前置激活多胺轴：把老年肠道的恢复曲线拉回年轻态
为验证提升多胺水平的生活方式干预能否恢复老年肠道的再生能力，研究团队在5-FU 损伤前对小鼠实施 1 个月限食（DR）并短程再进食（RF），系统评估多胺-EIF5A 通路的激活及其对体重与再生表型的影响。
研究首先以示意图总结DR 与 RF 对多胺/蛋白合成能力的已知影响并提出假设（Figure 6a）；随后在时间维度上追踪再进食后的通路动态，发现总 EIF5A 与其 hypusinated 形式在 RF 开始第 2 天到达峰值，随后逐步回落并于第 9 天接近自由饮食（AL）水平（Figure 6b）；多胺浓度与 hypusinated EIF5A 呈正相关，提示 RF 触发的多胺轴被有效点亮（Figure 6c）；在此基础上，作者将年轻与老年小鼠随机分配至 AL、DR 或 DR→RF 干预，并在 RF 2 天后实施 5-FU 以评估保护效应（Figure 6d）；结果显示，年轻组中 DR 与 DR→RF 均能减轻 5-FU 诱导的体重下降，而老年组仅 DR→RF 能显著防止体重丢失（Figure 6e–f）。
以上结果说明限食后短程再进食可在体内前置激活“多胺-EIF5A”通路，并在老年个体中实质性缓解5-FU 损伤后的体重下降与再生迟滞，提示通过膳食节律精准调控多胺轴具有可转化的干预潜力。

Figure 6 Effect of DR followed by RF on intestinal epithelium regeneration.

口服多胺“先手加油”：老年肠道在受伤后跑得更快
以上结果说明限食后短程再进食可在体内前置激活“多胺-EIF5A”通路，并在老年个体中实质性缓解 5-FU 损伤后的体重下降与再生迟滞，提示通过膳食节律精准调控多胺轴具有可转化的
为检验单独提升多胺是否足以增强老年肠道的再生能力，研究团队在损伤前口服等摩尔精胺与精胺，确认隐窝内多胺水平约提高一倍后，再评估 5-FU 诱导损伤后的体重、组织学与蛋白组学恢复轨迹。
研究首先以靶向代谢组学证实口服补充使隐窝内精胺/精胺浓度约翻倍（Figure 7a）；随后在 5-FU 处理后跟踪体重变化，观察到相较载体对照，多胺补充显著减轻体重丢失并加速回升（Figure 7b–d）；与体重曲线相呼应，7 dpi 的 pH3 染色显示多胺组隐窝内增殖细胞比例更高（Figure 7e）；蛋白组学进一步揭示，在对照小鼠中由 5-FU 引发的蛋白变化，与“多胺补充相对对照”的效应呈负相关，提示多胺能削弱 5-FU 的分子层损伤或加速蛋白组恢复（Figure 7f）。

Figure 7 Effect of polyamine supplementation on intestinal epithelium regeneration in old mice.

总结与展望

这项工作以时间分辨蛋白质组+靶向代谢组为主轴，辅以类器官与在体干预的功能学闭环，首次把“老年肠道修复变慢”的分子瓶颈精准指向“蛋白质稳态压力”，并把“多胺-EIF5A-翻译”确立为关键的代偿与干预通路。对临床与大众而言，围绕化疗相关肠黏膜毒性的营养-代谢支持或将迎来更具机制依据的策略，例如合理设计的限食-再进食程序或个体化的多胺补充。但作者也提醒，考虑到多胺与肿瘤发生进程的阶段性关系，任何推广到人群的应用都需在风险-收益框架下严格评估、精准分层与规范随访。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-025-01804-9

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