冷觉的秘密：TRPM8 是怎么“感到冷”的？

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我们在生活中几乎不用思考就能感受到冷：一阵风、含一口薄荷、打开冰箱门，身体都会马上做出反应。但科学家长期困惑：身体到底是靠什么分子来感受“冷”的？这些分子又是如何把温度变化转成信号的？答案来自一类重要的离子通道—TRP离子通道。

人体的冷感受器：TRPM8
TRP 通道像是身体里的温度探测器，其中：TRPV1 负责感受“热”,TRPM8 负责感受“冷”。TRPM8 能被低温或薄荷醇激活，所以薄荷会让人觉得“凉”。2021 年诺贝尔生理学或医学奖授予了 TRPV1 和 TRPM8 离子通道的发现者。这一奖项所表彰的工作主要解决了“哪些蛋白质参与温度感知”这一问题。迄今为止，科学界仍未能回答一个更深层次的问题——这些离子通道蛋白质在物理层面上究竟如何“感受”温度变化，即温度变化如何作用在离子通道蛋白上，引发离子通道构象变化与开放，从而介导离子的跨膜流动与细胞电信号转导。
对这一关键科学问题的解答不仅关系到我们对温度感受机制的根本理解，也将为消除靶向TRP通道的镇痛药物的改变体温的副作用提供理论基础。此前，浙江大学基础医学院生物物理学系杨帆团队围绕着温度感受的分子机制，系统地研究了TRPV1的热激活与热失活过程中的构象变化（PNAS, 2010; Nature Communications, 2019），多个物种TRPM8的冷敏感性差异机制（PNAS, 2020），发现了新型热感受器离子通道BRTNaC1（PNAS, 2023）以及BRTNaC1的热激活中的构象变化（Nature Structural & Molecular Biology, 2025）。
2025年11月15日，杨帆团队与西湖大学朱怡研究员、郭天南研究员、东北林业大学杨仕隆教授合作，在国际学术期刊EMBO Reports 发表题为《Rational tuning of temperature sensitivity of the TRPM8 channel》的研究论文，首次从“水分子-蛋白质互作”这一物理的角度，揭示了冷觉离子通道 TRPM8 感受低温的关键机制，并通过基因编辑在小鼠体内验证了这一机制。

图1 文章截图

01 传统方法的困境

传统结构生物学手段很难回答这些问题：
1. 冷刺激非常瞬间，结构变化稍纵即逝；
2. 膜蛋白在低温下容易失稳；
3. 许多构象变化发生在活细胞环境中，不能简简单单“做个结构”看出来。
因此，想看到TRPM8 在变冷时的真实动作并不容易。

02 突破的关键：羟基自由基示踪-质谱（HRF-MS）

本次研究的突破点之一，就是利用了一个强大的工具——羟基自由基示踪-质谱（HRF-MS），让活细胞中的结构变化“原形毕露”。研究人员在活细胞表面生成极短寿命的羟基自由基（·OH）。·OH会优先修饰暴露在水中的氨基酸侧链。因此：某个残基如果暴露 → 修饰量增加。某个残基如果埋在蛋白内部 → 修饰量减少。随后用高精度质谱测定这些修饰的程度，就能得到“构象变化地图”。这就像是：用一把只会“点亮”暴露残基的隐形荧光笔，在瞬间给蛋白质做了一次“表面扫描”。而且发生的一切都在活细胞中完成，更接近生理状态。

图2 TRPM8谱图库构建、氧化位点鉴定与定量分析的工作流程

03 HRF-MS 首次看到 TRPM8 冷激活时的真实变化

在冷激活过程中，研究者首次观察到TRPM8胞内区的MHR1-3结构域中一组关键氨基酸残基发生了包埋/暴露的动态构象变化，也为“水-蛋白相互作用推动温度感知”的机制提供了证据。研究团队随即对这些关键残基做了突变，使其对冷不再敏感，这也说明HRF-MS 找到的是温度感受的真正关键部件。研究链条因此完整建立： 
1. 质谱定位关键残基；
2. 功能实验验证其作用；
3. 动物实验确认机制成立。

图3 TRPM8通道温度诱导机制研究的假设驱动工作流程图。本研究流程包含两个主要假设检验步骤：（1）检测温度诱导的蛋白质构象变化（埋藏/暴露）；（2）对鉴定出的区域进行功能验证。该模型提出，在TRPM8冷激活过程中，细胞内MHR区域率先感知温度变化，进而引发通道构象改变并导致其开放。

04 HRF-MS 的技术优势

1. 足够快，能在毫秒级捕捉到结构变化；
2. 足够精细，能看清单个氨基酸的暴露程度；
3. 发生在活细胞当中，最大程度保留了生理状态下的真实性。

总 结

在这项工作中，质谱并不是辅助工具，而是打开冷觉秘密的一把钥匙。通过HRF-MS，科学家终于在真正的低温刺激条件下看到TRPM8内部的结构重排。这不仅解开了冷觉机制的一个核心谜题，也为未来围绕TRP通道的药物开发提供了更精准的方向。

我们在生活中几乎不用思考就能感受到冷：一阵风、含一口薄荷、打开冰箱门，身体都会马上做出反应。但科学家长期困惑：身体到底是靠什么分子来感受“冷”的？这些分子又是如何把温度变化转成信号的？答案来自一类重要的离子通道—TRP离子通道。

人体的冷感受器：TRPM8
TRP 通道像是身体里的温度探测器，其中：TRPV1 负责感受“热”,TRPM8 负责感受“冷”。TRPM8 能被低温或薄荷醇激活，所以薄荷会让人觉得“凉”。2021 年诺贝尔生理学或医学奖授予了 TRPV1 和 TRPM8 离子通道的发现者。这一奖项所表彰的工作主要解决了“哪些蛋白质参与温度感知”这一问题。迄今为止，科学界仍未能回答一个更深层次的问题——这些离子通道蛋白质在物理层面上究竟如何“感受”温度变化，即温度变化如何作用在离子通道蛋白上，引发离子通道构象变化与开放，从而介导离子的跨膜流动与细胞电信号转导。
对这一关键科学问题的解答不仅关系到我们对温度感受机制的根本理解，也将为消除靶向TRP通道的镇痛药物的改变体温的副作用提供理论基础。此前，浙江大学基础医学院生物物理学系杨帆团队围绕着温度感受的分子机制，系统地研究了TRPV1的热激活与热失活过程中的构象变化（PNAS, 2010; Nature Communications, 2019），多个物种TRPM8的冷敏感性差异机制（PNAS, 2020），发现了新型热感受器离子通道BRTNaC1（PNAS, 2023）以及BRTNaC1的热激活中的构象变化（Nature Structural & Molecular Biology, 2025）。
2025年11月15日，杨帆团队与西湖大学朱怡研究员、郭天南研究员、东北林业大学杨仕隆教授合作，在国际学术期刊EMBO Reports 发表题为《Rational tuning of temperature sensitivity of the TRPM8 channel》的研究论文，首次从“水分子-蛋白质互作”这一物理的角度，揭示了冷觉离子通道 TRPM8 感受低温的关键机制，并通过基因编辑在小鼠体内验证了这一机制。

图1 文章截图

01 传统方法的困境

传统结构生物学手段很难回答这些问题：
1. 冷刺激非常瞬间，结构变化稍纵即逝；
2. 膜蛋白在低温下容易失稳；
3. 许多构象变化发生在活细胞环境中，不能简简单单“做个结构”看出来。
因此，想看到TRPM8 在变冷时的真实动作并不容易。

02 突破的关键：羟基自由基示踪-质谱（HRF-MS）

本次研究的突破点之一，就是利用了一个强大的工具——羟基自由基示踪-质谱（HRF-MS），让活细胞中的结构变化“原形毕露”。研究人员在活细胞表面生成极短寿命的羟基自由基（·OH）。·OH会优先修饰暴露在水中的氨基酸侧链。因此：某个残基如果暴露 → 修饰量增加。某个残基如果埋在蛋白内部 → 修饰量减少。随后用高精度质谱测定这些修饰的程度，就能得到“构象变化地图”。这就像是：用一把只会“点亮”暴露残基的隐形荧光笔，在瞬间给蛋白质做了一次“表面扫描”。而且发生的一切都在活细胞中完成，更接近生理状态。

图2 TRPM8谱图库构建、氧化位点鉴定与定量分析的工作流程

03 HRF-MS 首次看到 TRPM8 冷激活时的真实变化

在冷激活过程中，研究者首次观察到TRPM8胞内区的MHR1-3结构域中一组关键氨基酸残基发生了包埋/暴露的动态构象变化，也为“水-蛋白相互作用推动温度感知”的机制提供了证据。研究团队随即对这些关键残基做了突变，使其对冷不再敏感，这也说明HRF-MS 找到的是温度感受的真正关键部件。研究链条因此完整建立： 
1. 质谱定位关键残基；
2. 功能实验验证其作用；
3. 动物实验确认机制成立。

图3 TRPM8通道温度诱导机制研究的假设驱动工作流程图。本研究流程包含两个主要假设检验步骤：（1）检测温度诱导的蛋白质构象变化（埋藏/暴露）；（2）对鉴定出的区域进行功能验证。该模型提出，在TRPM8冷激活过程中，细胞内MHR区域率先感知温度变化，进而引发通道构象改变并导致其开放。

04 HRF-MS 的技术优势

1. 足够快，能在毫秒级捕捉到结构变化；
2. 足够精细，能看清单个氨基酸的暴露程度；
3. 发生在活细胞当中，最大程度保留了生理状态下的真实性。

总 结

在这项工作中，质谱并不是辅助工具，而是打开冷觉秘密的一把钥匙。通过HRF-MS，科学家终于在真正的低温刺激条件下看到TRPM8内部的结构重排。这不仅解开了冷觉机制的一个核心谜题，也为未来围绕TRP通道的药物开发提供了更精准的方向

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