Nature Communications｜α-突触核蛋白如何扰动线粒体ATP合成——揭示神经退行性疾病的新机制

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2025年8月16日，Roland Riek和Paola Picotti团队在Nature Communications发表的题为“Alpha-synuclein interacts with regulators of ATP homeostasis in mitochondria”的研究，聚焦于神经退行性疾病相关蛋白 α-突触核蛋白（αSyn）对线粒体能量代谢的影响。
αSyn聚集是帕金森病等疾病的重要病理特征，但其分子机制尚不完全清楚。本文通过蛋白质组学、结构分析和功能实验，揭示了αSyn与线粒体蛋白的直接相互作用以及其对ATP合成与水解的干扰机制，为理解疾病发生和开发干预策略提供了新视角。

01 αSyn与线粒体膜和蛋白的广泛相互作用

通过NMR光谱分析，研究者发现αSyn与线粒体膜和蛋白质发生瞬时且广泛的相互作用，其中N端与带负电的心磷脂结合显著，C端和NAC区域也发生变化。这表明αSyn在多个区域均可与线粒体发生接触。

图2 Transient residue-resolved interaction of mitochondria with αSyn.

02 αSyn特异性结合线粒体能量代谢蛋白（AK2与ATP合酶）

利用LiP-MS和免疫共沉淀 (AP-MS)，作者发现αSyn显著改变了AK2和ATP合酶α 亚基的构象，提示其与能量稳态相关。这一发现把αSyn直接与线粒体ATP代谢联系起来。

图3 Identification of αSyn interaction partners from the mitochondrial proteome.

03 αSyn的C端是与AK2相互作用的关键区域

进一步的NMR和LiP-MS实验证实，αSyn的C端 (105–140位氨基酸)是与AK2结合的主要区域。缺失C端的αSyn（ΔC-αSyn）无法与AK2结合。结构模拟表明C端的酸性氨基酸与AK2 β-折叠片区域相互作用。

图4 The interaction between AK2 and αSyn is facilitated through the C-terminal region of αSyn, affecting widespread small structural changes on AK2, including the hinge region in particular.

04 αSyn调控AK2活性依赖其构象

功能实验表明：
→ 单体αSyn可增强AK2的催化活性，加快ADP的生成；
→ ΔC-αSyn和纤维化聚集体对AK2活性没有影响。
这说明αSyn对能量代谢的调控高度依赖于构象状态。

图5 αSyn enhances AK2 catalytic activity.

05 αSyn聚集对ATP合成与水解的影响

在功能实验中发现：
→ 正常情况下，αSyn与线粒体相互作用可维持一定的能量稳态；
→ 但当αSyn聚集为纤维体时，会显著降低ATP合成速率，并扰乱ATP水解功能，导致细胞能量危机。

图6 Influence of αSyn on ATP hydrolysis in cells.

06 小结

本文首次系统揭示了αSyn的构象依赖性作用——单体αSyn可以通过C端结合并激活AK2，从而促进ATP平衡；而聚集体αSyn会破坏ATP合成与水解过程，导致线粒体功能障碍。这为理解帕金森病等α-突触核蛋白病提供了新的分子机制，并提出了潜在干预靶点（阻断αSyn聚集或调控其与AK2/ATP合酶的相互作用）。
这项研究像是“揭开了αSyn的黑匣子”，证明它能直接干预线粒体能量代谢，从而导致神经元能量枯竭。对于帕金森病等疾病，这不仅是机制上的突破，更加深了我们对神经退行性疾病分子机制的理解，也为未来药物研发提供了潜在靶点。
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41467-025-62895-4

免责声明：本篇文章由人工智能（ChatGPT 5）撰写，内容基于相关文献、研究成果和现有科技进展的综合分析。虽然我们力求确保文章信息的准确性和可靠性，但由于AI生成内容的局限性，本文的观点和见解仅供参考。读者在应用或引用本文内容时，请自行核实相关信息和数据的有效性。我们不对任何因使用本文内容所导致的直接或间接损失承担责任。

2025年8月16日，Roland Riek和Paola Picotti团队在Nature Communications发表的题为“Alpha-synuclein interacts with regulators of ATP homeostasis in mitochondria”的研究，聚焦于神经退行性疾病相关蛋白 α-突触核蛋白（αSyn）对线粒体能量代谢的影响。
αSyn聚集是帕金森病等疾病的重要病理特征，但其分子机制尚不完全清楚。本文通过蛋白质组学、结构分析和功能实验，揭示了αSyn与线粒体蛋白的直接相互作用以及其对ATP合成与水解的干扰机制，为理解疾病发生和开发干预策略提供了新视角。

01 αSyn与线粒体膜和蛋白的广泛相互作用

通过NMR光谱分析，研究者发现αSyn与线粒体膜和蛋白质发生瞬时且广泛的相互作用，其中N端与带负电的心磷脂结合显著，C端和NAC区域也发生变化。这表明αSyn在多个区域均可与线粒体发生接触。

图2 Transient residue-resolved interaction of mitochondria with αSyn.

02 αSyn特异性结合线粒体能量代谢蛋白（AK2与ATP合酶）

利用LiP-MS和免疫共沉淀 (AP-MS)，作者发现αSyn显著改变了AK2和ATP合酶α 亚基的构象，提示其与能量稳态相关。这一发现把αSyn直接与线粒体ATP代谢联系起来。

图3 Identification of αSyn interaction partners from the mitochondrial proteome.

03 αSyn的C端是与AK2相互作用的关键区域

进一步的NMR和LiP-MS实验证实，αSyn的C端 (105–140位氨基酸)是与AK2结合的主要区域。缺失C端的αSyn（ΔC-αSyn）无法与AK2结合。结构模拟表明C端的酸性氨基酸与AK2 β-折叠片区域相互作用。

图4 The interaction between AK2 and αSyn is facilitated through the C-terminal region of αSyn, affecting widespread small structural changes on AK2, including the hinge region in particular.

04 αSyn调控AK2活性依赖其构象

功能实验表明：
→ 单体αSyn可增强AK2的催化活性，加快ADP的生成；
→ ΔC-αSyn和纤维化聚集体对AK2活性没有影响。
这说明αSyn对能量代谢的调控高度依赖于构象状态。

图5 αSyn enhances AK2 catalytic activity.

05 αSyn聚集对ATP合成与水解的影响

在功能实验中发现：
→ 正常情况下，αSyn与线粒体相互作用可维持一定的能量稳态；
→ 但当αSyn聚集为纤维体时，会显著降低ATP合成速率，并扰乱ATP水解功能，导致细胞能量危机。

图6 Influence of αSyn on ATP hydrolysis in cells.

06 小结

本文首次系统揭示了αSyn的构象依赖性作用——单体αSyn可以通过C端结合并激活AK2，从而促进ATP平衡；而聚集体αSyn会破坏ATP合成与水解过程，导致线粒体功能障碍。这为理解帕金森病等α-突触核蛋白病提供了新的分子机制，并提出了潜在干预靶点（阻断αSyn聚集或调控其与AK2/ATP合酶的相互作用）。
这项研究像是“揭开了αSyn的黑匣子”，证明它能直接干预线粒体能量代谢，从而导致神经元能量枯竭。对于帕金森病等疾病，这不仅是机制上的突破，更加深了我们对神经退行性疾病分子机制的理解，也为未来药物研发提供了潜在靶点。
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41467-025-62895-4

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