人类50年生命周期蛋白质组图谱揭示衰老轨迹与标志物

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衰老不仅是许多疾病的主要风险因素，而且影响着几乎所有组织和器官的功能。尽管衰老的分子机制已在某些组织中得到了初步的研究，但大多数现有研究仍主要集中于血浆蛋白质组学或转录组学层面，往往忽略了不同器官间的衰老进程差异。具体而言，血浆蛋白组研究虽然能提供全身衰老的信号，但其只能反映外周血液中表达的部分蛋白，并且这些蛋白并不总是直接与衰老机制相关。而转录组学研究虽然可以揭示基因表达的变化，但由于翻译后修饰和蛋白质的稳定性、功能等因素的影响，其并不能完全反映衰老的全貌。
此外，尽管我们了解衰老过程中的某些分子标志物（如炎症因子、氧化应激反应相关蛋白），但这些标志物的组织特异性和时间变化仍缺乏系统性研究。跨组织和跨年龄段的系统性蛋白质组学研究仍然处于起步阶段。目前，几乎没有能够全面反映人体各组织随年龄变化的系统性蛋白质组数据，尤其是在不同组织之间的衰老进程对比和相互作用方面，尚未有足够的研究。这使得我们在精准识别衰老机制及其对不同器官影响的过程中，面临着巨大的知识空白和技术瓶颈。
为了弥补这一空缺，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、国家生物信息中心张维绮研究员、中国科学院动物研究所曲静研究员与四川大学华西医院杨家印教授合作团队于2025年10月2日在《Cell》发表题为《Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures》的最新研究。

文章标题

本研究通过构建一个包含13种人体组织、覆盖50年生命周期的跨学科蛋白质组图谱，为理解衰老的多层次机制提供了新的视角。通过对这些组织的系统性分析，研究不仅揭示了衰老过程中的蛋白质稳态失衡，还阐明了不同器官在衰老过程中的特异性变化，并揭示了衰老过程中器官间复杂的通讯机制。

图形摘要

♦构建多组织蛋白质组衰老图谱
研究团队收集了516份样本，涵盖心血管、消化、免疫、内分泌、呼吸、皮肤、肌肉等七大系统，包括心脏、主动脉、肝脏、胰腺、脾、淋巴结、肾上腺、肺、皮肤、肌肉等13种组织（Fig 1A），样本年龄覆盖14至68岁。通过高通量质谱技术，共鉴定到12,771种蛋白质，覆盖全部染色体，构建了首个跨50年生命周期的人类多组织蛋白质组图谱。

图1. 多组织蛋白质组图谱勾勒出与年龄和组织相关的蛋白质特征

♦ 衰老导致mRNA-蛋白质解耦联与蛋白质稳态失衡
研究发现，尽管超过95%的蛋白质有对应的mRNA信号，但蛋白质与mRNA之间的相关性随年龄增长显著下降，尤其在脾、肌肉和淋巴结中最为明显（Fig 1F–1H）。这种“转录组-蛋白质组解耦联”现象提示，衰老过程中蛋白质合成与降解的调控机制逐渐失调。
进一步分析发现，衰老组织中蛋白质合成相关蛋白（如核糖体蛋白、氨酰-tRNA合成酶）普遍下调，而蛋白质折叠、组装和转运相关蛋白（如TCP1、CCT5、CCT7、PSMB1）也显著减少（Fig 1I）。与此同时，淀粉样蛋白（如SAA1、SAA2）和免疫球蛋白（如IGLC、IGHA）在多个组织中积累，形成“淀粉样-免疫球蛋白-补体”轴，加剧组织炎症与衰老微环境 （Fig 1J）。

图2. 衰老扰乱多组织mRNA-蛋白质耦联与蛋白质组稳态

♦ 鉴定跨组织共享的衰老差异表达蛋白
研究系统鉴定了所有组织中的衰老差异表达蛋白（DEPs）。尽管多数DEPs具有组织特异性，但约40%的DEPs在至少两种组织中共享变化趋势（Fig 2D）。其中，29个在超过6种组织中一致上调的蛋白被定义为“泛上调衰老蛋白”，包括最显著的血清淀粉样P成分（SAP）；31个一致下调的蛋白被定义为“泛下调衰老蛋白” （Fig 2E）。功能上，前者富集于补体激活与炎症，后者则与RNA剪接等基础功能相关 （Fig 2F）。组织学验证了SAP在多种衰老组织中的累积 （Fig 2G, 2H）。
通过建立衰老标志评估系统，研究发现p21、γH2AX、IL-6、胶原蛋白IV等经典衰老标志物在蛋白和组织层面均随年龄显著变化（Fig 3A, 3B）。
在机制层面，表观遗传调控因子（如YTHDC1）广泛下调（Fig 3C），线粒体功能相关蛋白也普遍衰退 （Fig 3D）。对816个蛋白质复合物的分析发现，转录调控与RNA剪接复合物下调，而免疫炎症与细胞外基质复合物上调 （Fig 3E, 3F），这些变化将组织衰老与心血管疾病、纤维化等慢性病风险直接关联。

图3. 年龄依赖性差异表达蛋白的分子特征分析

♦ 构建蛋白质衰老时钟并发现衰老拐点

研究构建了13种组织的“蛋白质年龄时钟”，预测年龄与实际年龄高度相关（Spearman相关系数0.74–0.95）（Fig 4A–4B）。关键蛋白如TIMP3在多个组织中与年龄显著相关，成为跨组织衰老的共同标志。
滑动窗口分析揭示，多数组织在50岁左右经历显著的蛋白质组重塑，出现衰老拐点。其中，主动脉在30岁时已表现出最早的蛋白质组扰动，提示血管系统是衰老的“先行组织”（Fig 4C, 4D）。

图4. 衰老相关蛋白及分泌因子的动态谱学分析

♦ 分泌蛋白介导器官间通讯并驱动衰老
研究鉴定了1,140种年龄相关的分泌蛋白，并构建了组织特异性衰老相关分泌表型图谱。其中，趋化因子CXCL12在9种组织中随年龄上升 （Fig 4E–4F），GAS6在主动脉和血浆中显著升高，并通过TAM受体（TYRO3/AXL/MERTK）促进内皮细胞衰老和系统性衰老 （Fig 4I）。
体外实验显示，GAS6处理可诱导人主动脉内皮细胞衰老表型（SA-β-Gal↑、p21↑、IL-6↑），并损害血管形成与迁移能力 （Fig 5C–5L）。小鼠模型中，外源GAS6注射可加速多器官衰老，表现为运动能力下降、血管壁DNA损伤、肝脏脂质积累、脾脏结构破坏等 （Fig 5M–5S）

图5. GAS6蛋白促进人类内皮细胞衰老及小鼠多器官老化

♦ 血浆蛋白质作为器官衰老的非侵入性标志物
研究整合血浆与组织蛋白质组数据，鉴定出211个在血浆与至少一种组织中同步变化的衰老相关蛋白。其中GPNMB、COMP、NOTCH3、HTRA1、LTBP2等在衰老血浆中显著上升，并在主动脉等组织中验证其积累（Fig 6B, 6C）。
基于这些蛋白，研究构建了“血浆代理组织衰老时钟”，仅通过血浆蛋白即可预测各组织年龄，为非侵入性衰老评估提供了新工具。

图6. 在人血浆与组织中协同上调的蛋白质

♦ 衰老相关蛋白驱动血管与系统性衰老
研究进一步验证了7种血浆来源的衰老相关蛋白（GPNMB、COMP、HTRA1、SLPI、IGFBP7、NEGR1、NOTCH3）可诱导内皮细胞衰老。其中GPNMB在小鼠模型中可加速血管老化、运动功能下降与多器官退化（Fig 7K-7R），提示这些“衰老蛋白”不仅是衰老的标志，更是系统性衰老的驱动因子。

图7. 血浆衰老蛋白驱动血管与全身衰老

该研究首次构建了跨50年生命周期的人类多组织蛋白质组图谱，揭示了衰老过程中蛋白质稳态失衡、器官间通讯增强、血管系统作为衰老“信号枢纽”等关键机制。提出的“蛋白质年龄时钟”与“血浆代理时钟”为衰老评估提供了新工具，鉴定的GAS6、GPNMB等衰老蛋白为干预衰老及相关疾病提供了潜在靶点。
未来研究方向包括在更大队列中验证这些发现、纳入脑、肾等重要器官、开发针对衰老蛋白的抗体或PROTAC降解剂等干预策略，推动蛋白质层面的抗衰老研究向临床转化。
原文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00749-4
衰老不仅是许多疾病的主要风险因素，而且影响着几乎所有组织和器官的功能。尽管衰老的分子机制已在某些组织中得到了初步的研究，但大多数现有研究仍主要集中于血浆蛋白质组学或转录组学层面，往往忽略了不同器官间的衰老进程差异。具体而言，血浆蛋白组研究虽然能提供全身衰老的信号，但其只能反映外周血液中表达的部分蛋白，并且这些蛋白并不总是直接与衰老机制相关。而转录组学研究虽然可以揭示基因表达的变化，但由于翻译后修饰和蛋白质的稳定性、功能等因素的影响，其并不能完全反映衰老的全貌。
此外，尽管我们了解衰老过程中的某些分子标志物（如炎症因子、氧化应激反应相关蛋白），但这些标志物的组织特异性和时间变化仍缺乏系统性研究。跨组织和跨年龄段的系统性蛋白质组学研究仍然处于起步阶段。目前，几乎没有能够全面反映人体各组织随年龄变化的系统性蛋白质组数据，尤其是在不同组织之间的衰老进程对比和相互作用方面，尚未有足够的研究。这使得我们在精准识别衰老机制及其对不同器官影响的过程中，面临着巨大的知识空白和技术瓶颈。
为了弥补这一空缺，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、国家生物信息中心张维绮研究员、中国科学院动物研究所曲静研究员与四川大学华西医院杨家印教授合作团队于2025年10月2日在《Cell》发表题为《Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures》的最新研究。

文章标题

本研究通过构建一个包含13种人体组织、覆盖50年生命周期的跨学科蛋白质组图谱，为理解衰老的多层次机制提供了新的视角。通过对这些组织的系统性分析，研究不仅揭示了衰老过程中的蛋白质稳态失衡，还阐明了不同器官在衰老过程中的特异性变化，并揭示了衰老过程中器官间复杂的通讯机制。

图形摘要

♦构建多组织蛋白质组衰老图谱
研究团队收集了516份样本，涵盖心血管、消化、免疫、内分泌、呼吸、皮肤、肌肉等七大系统，包括心脏、主动脉、肝脏、胰腺、脾、淋巴结、肾上腺、肺、皮肤、肌肉等13种组织（Fig 1A），样本年龄覆盖14至68岁。通过高通量质谱技术，共鉴定到12,771种蛋白质，覆盖全部染色体，构建了首个跨50年生命周期的人类多组织蛋白质组图谱。

图1. 多组织蛋白质组图谱勾勒出与年龄和组织相关的蛋白质特征

♦ 衰老导致mRNA-蛋白质解耦联与蛋白质稳态失衡
研究发现，尽管超过95%的蛋白质有对应的mRNA信号，但蛋白质与mRNA之间的相关性随年龄增长显著下降，尤其在脾、肌肉和淋巴结中最为明显（Fig 1F–1H）。这种“转录组-蛋白质组解耦联”现象提示，衰老过程中蛋白质合成与降解的调控机制逐渐失调。
进一步分析发现，衰老组织中蛋白质合成相关蛋白（如核糖体蛋白、氨酰-tRNA合成酶）普遍下调，而蛋白质折叠、组装和转运相关蛋白（如TCP1、CCT5、CCT7、PSMB1）也显著减少（Fig 1I）。与此同时，淀粉样蛋白（如SAA1、SAA2）和免疫球蛋白（如IGLC、IGHA）在多个组织中积累，形成“淀粉样-免疫球蛋白-补体”轴，加剧组织炎症与衰老微环境 （Fig 1J）。

图2. 衰老扰乱多组织mRNA-蛋白质耦联与蛋白质组稳态

♦ 鉴定跨组织共享的衰老差异表达蛋白
研究系统鉴定了所有组织中的衰老差异表达蛋白（DEPs）。尽管多数DEPs具有组织特异性，但约40%的DEPs在至少两种组织中共享变化趋势（Fig 2D）。其中，29个在超过6种组织中一致上调的蛋白被定义为“泛上调衰老蛋白”，包括最显著的血清淀粉样P成分（SAP）；31个一致下调的蛋白被定义为“泛下调衰老蛋白” （Fig 2E）。功能上，前者富集于补体激活与炎症，后者则与RNA剪接等基础功能相关 （Fig 2F）。组织学验证了SAP在多种衰老组织中的累积 （Fig 2G, 2H）。
通过建立衰老标志评估系统，研究发现p21、γH2AX、IL-6、胶原蛋白IV等经典衰老标志物在蛋白和组织层面均随年龄显著变化（Fig 3A, 3B）。
在机制层面，表观遗传调控因子（如YTHDC1）广泛下调（Fig 3C），线粒体功能相关蛋白也普遍衰退 （Fig 3D）。对816个蛋白质复合物的分析发现，转录调控与RNA剪接复合物下调，而免疫炎症与细胞外基质复合物上调 （Fig 3E, 3F），这些变化将组织衰老与心血管疾病、纤维化等慢性病风险直接关联。

图3. 年龄依赖性差异表达蛋白的分子特征分析

♦ 构建蛋白质衰老时钟并发现衰老拐点

研究构建了13种组织的“蛋白质年龄时钟”，预测年龄与实际年龄高度相关（Spearman相关系数0.74–0.95）（Fig 4A–4B）。关键蛋白如TIMP3在多个组织中与年龄显著相关，成为跨组织衰老的共同标志。
滑动窗口分析揭示，多数组织在50岁左右经历显著的蛋白质组重塑，出现衰老拐点。其中，主动脉在30岁时已表现出最早的蛋白质组扰动，提示血管系统是衰老的“先行组织”（Fig 4C, 4D）。

图4. 衰老相关蛋白及分泌因子的动态谱学分析

♦ 分泌蛋白介导器官间通讯并驱动衰老
研究鉴定了1,140种年龄相关的分泌蛋白，并构建了组织特异性衰老相关分泌表型图谱。其中，趋化因子CXCL12在9种组织中随年龄上升 （Fig 4E–4F），GAS6在主动脉和血浆中显著升高，并通过TAM受体（TYRO3/AXL/MERTK）促进内皮细胞衰老和系统性衰老 （Fig 4I）。
体外实验显示，GAS6处理可诱导人主动脉内皮细胞衰老表型（SA-β-Gal↑、p21↑、IL-6↑），并损害血管形成与迁移能力 （Fig 5C–5L）。小鼠模型中，外源GAS6注射可加速多器官衰老，表现为运动能力下降、血管壁DNA损伤、肝脏脂质积累、脾脏结构破坏等 （Fig 5M–5S）

图5. GAS6蛋白促进人类内皮细胞衰老及小鼠多器官老化

♦ 血浆蛋白质作为器官衰老的非侵入性标志物
研究整合血浆与组织蛋白质组数据，鉴定出211个在血浆与至少一种组织中同步变化的衰老相关蛋白。其中GPNMB、COMP、NOTCH3、HTRA1、LTBP2等在衰老血浆中显著上升，并在主动脉等组织中验证其积累（Fig 6B, 6C）。
基于这些蛋白，研究构建了“血浆代理组织衰老时钟”，仅通过血浆蛋白即可预测各组织年龄，为非侵入性衰老评估提供了新工具。

图6. 在人血浆与组织中协同上调的蛋白质

♦ 衰老相关蛋白驱动血管与系统性衰老
研究进一步验证了7种血浆来源的衰老相关蛋白（GPNMB、COMP、HTRA1、SLPI、IGFBP7、NEGR1、NOTCH3）可诱导内皮细胞衰老。其中GPNMB在小鼠模型中可加速血管老化、运动功能下降与多器官退化（Fig 7K-7R），提示这些“衰老蛋白”不仅是衰老的标志，更是系统性衰老的驱动因子。

图7. 血浆衰老蛋白驱动血管与全身衰老

该研究首次构建了跨50年生命周期的人类多组织蛋白质组图谱，揭示了衰老过程中蛋白质稳态失衡、器官间通讯增强、血管系统作为衰老“信号枢纽”等关键机制。提出的“蛋白质年龄时钟”与“血浆代理时钟”为衰老评估提供了新工具，鉴定的GAS6、GPNMB等衰老蛋白为干预衰老及相关疾病提供了潜在靶点。
未来研究方向包括在更大队列中验证这些发现、纳入脑、肾等重要器官、开发针对衰老蛋白的抗体或PROTAC降解剂等干预策略，推动蛋白质层面的抗衰老研究向临床转化。
原文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00749-4
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