过去几周，蛋白组学领域有哪些新发现？｜Proteomics Snapshot 050

阅读量 :77
文献目录

 01  (NAT MED) 多发性硬化症中髓鞘损伤先于轴突损伤和症状发作

 02  (CIRCULATION) 肥厚型心肌病中超收缩性和氧化应激驱动肌酸激酶功能障碍

 03  (NAT BIOTECHNOL) AlphaDIA 实现非依赖性迁移学习用于无特征蛋白质组学

 04  (NAT GENET) 多模态空间表征肿瘤免疫微环境识别弥漫大B细胞淋巴瘤中的可靶向炎症生态位

 05  (J EXTRACELL VESICLES) 来源于间充质干细胞和星形胶质细胞的混合细胞外囊泡用于靶向神经退行性疾病应用

 06  (NAT COMMUN) 可扩展近端蛋白质组学的最佳诱饵集计算设计与评估
 07  (NAT COMMUN) 冷冻电子断层扫描可视化溶酶体膜蛋白
 08  (Entrectinib) 通过抑制 OTUD5-MTORC1 信号通路结合 HMGB1 激活心肌细胞自噬诱导心脏毒性
一起来看看本期的蛋白质组学精选优质文献吧！

1. (Nature Medicine，IF：58.7) 多发性硬化症中髓鞘损伤先于轴突损伤和症状发作

由加州大学旧金山分校的 Ari J. Green 团队完成，揭示了多发性硬化症（MS）的新发病机制。研究利用高通量蛋白质组学技术，分析了无症状 MS 患者和健康对照组的样本，发现髓鞘损伤在症状出现前约 7 年就已存在，且比轴突损伤早约 1 年。这表明髓鞘损伤可能是 MS 早期的关键病理事件。
此外，研究还发现，在无症状阶段，白细胞介素 3 和核因子 κB 通路可能参与其中，且具有特定自身抗体特征的 MS 患者免疫细胞活性更高。研究团队提出了一种蛋白质生物标志物面板，有望用于区分无症状 MS 患者和健康人群，为 MS 的早期检测提供了新方向。
该研究有助于深入理解 MS 的病理生理学，特别是中枢神经系统损伤的级联反应，为在高风险人群中实现 MS 的早期诊断和干预提供了理论依据，有望改善 MS 患者的预后。

原文链接: https://www.nature.com/articles/s41591-025-04014-w

2. (Circulation，IF：35.5) 肥厚型心肌病中超收缩性和氧化应激驱动肌酸激酶功能障碍

10月20日，德国维尔茨堡大学团队在《Circulation》上发表的研究，聚焦于肥厚型心肌病（HCM）中超收缩性、氧化应激与肌酸激酶（CK）功能障碍之间的联系。HCM 是一种常见的遗传性心脏病，其特征是左心室肥厚和超收缩性，导致心肌能量供需失衡。研究通过分析 92 名 HCM 患者（包括有无致病性肌节变异者）和 30 名对照组的左心室心肌组织，发现 HCM 患者心肌中肌丝和线粒体 CK 的蛋白水平及活性显著降低，主要原因是 CK 的氧化修饰。实验中，EMD-57033 诱导的超收缩性可增加线粒体 H₂O₂，导致心律失常和 CK 失活；而过表达过氧化氢酶的小鼠模型则表现出对氧化应激和心律失常的抵抗性。此外，MYK-581 治疗可减少超收缩性、降低 H₂O₂ 生产和心律失常，保护 CK 功能。
该研究阐明了 HCM 中能量代谢障碍的分子机制，为开发针对超收缩性和氧化应激的治疗策略提供了科学依据，有望降低 HCM 患者的心律失常风险并改善心脏功能。
原文链接: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074120

3. (Nature Biotechnology，IF：33.1) AlphaDIA 实现非依赖性迁移学习用于无特征蛋白质组学

马克斯·普朗克生物化学研究所的Matthias Mann团队10月21日在《Nature Biotechnology》上介绍了 AlphaDIA，这是一个用于数据独立采集（DIA）蛋白质组学的开源搜索框架。该框架采用无特征识别算法，直接在原始信号上进行机器学习，特别适用于飞行时间质谱仪产生的数据。与传统方法相比，AlphaDIA 在蛋白质识别和定量方面表现出色，并提出了一种名为非依赖性迁移学习的策略，利用深度神经网络预测特定机器和实验属性，实现通用的非依赖性分析，为蛋白质组学研究提供了更高效、灵活的工具。
AlphaDIA 的出现有望推动蛋白质组学技术的发展，提高蛋白质组学分析的效率和准确性，为生物医学研究中的蛋白质组学应用提供更强大的技术支持，加速相关领域的研究进展。
原文链接: 
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02791-w

4. （Nature Genetics，IF：31.7) 多模态空间表征肿瘤免疫微环境识别弥漫大B细胞淋巴瘤中的可靶向炎症生态位

10月21日，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心团队在《Nature Genetics》上发表的研究，应用多模态空间转录组学、蛋白质组学和基因组分析技术，对 78 个弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）肿瘤的免疫微环境进行了表征。研究定义了七个不同的细胞生态位，每个生态位都有独特的细胞组成、空间组织和细胞间通讯模式。特别是来自免疫特权部位的 DLBCLs，显示出 T 细胞大量浸润到弥漫性生态位中，与肿瘤 B 细胞混合，具有激活和效应功能的转录特征，表明这些区域可能已准备好进行抗肿瘤免疫反应。
研究意义：该研究为理解 DLBCL 的免疫微环境复杂性提供了新的视角，有助于识别潜在的免疫治疗靶点，为开发针对 DLBCL 的个性化免疫治疗策略提供了理论基础，有望改善 DLBCL 患者的治疗效果。
原文链接: 
https://www.nature.com/articles/s41588-025-02353-5

5. (Journal of Extracellular Vesicles，IF：15.5) 来源于间充质干细胞和星形胶质细胞的混合细胞外囊泡用于靶向神经退行性疾病应用

加州大学戴维斯分校的 David Wang 团队在《Journal of Extracellular Vesicles》上发表的研究，通过膜融合技术，将间充质干细胞衍生的 EVs 与星形胶质细胞衍生的 EVs 结合，生成了一种新型混合 EV 制剂。这种混合 EV 制剂在神经退行性疾病治疗中具有潜力。

研究利用超分辨率显微镜和定量蛋白质组学分析，对混合 EV 制剂进行了表征和优化，发现其具有脑细胞靶向、神经保护和免疫调节能力，为神经退行性疾病的治疗提供了新思路。

该研究为神经退行性疾病的治疗提供了新的策略和工具，混合 EV 制剂的开发有望突破传统治疗方法的局限，为患者带来更有效的治疗选择，改善神经退行性疾病患者的预后。

原文链接:  
https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.70175

研究概览

6. (Nature Communications，IF：14.7) 可扩展近端蛋白质组学的最佳诱饵集计算设计与评估

10月25日，西奈山医院的Kieran R. Campbell团队在《Nature Communications》上发表的研究，针对 BioID 技术在大规模亚细胞蛋白质组图谱绘制中的可扩展性问题，开发了一个包含多个互补指标的基准框架，用于评估诱饵子集的性能。此外，研究还引入了 GENBAIT 方法，基于遗传算法优化诱饵子集，减少诱饵数量的同时保持高覆盖率和网络完整性，提高了 BioID 技术在不同类型细胞、状态或扰动中的应用效率。

该研究为近端蛋白质组学技术的发展提供了新的方法和思路，有助于提高蛋白质组学研究的效率和准确性，推动相关领域的研究进展，为生物医学研究提供更有力的技术支持。

原文链接: 
https://www.nature.com/articles/s41467-025-64383-1

GENBAIT 工作流程与评估

7. (Nature Communications，IF：14.7) 冷冻电子断层扫描可视化溶酶体膜蛋白

溶酶体是维持细胞稳态和信号传导的重要细胞器，其功能障碍与神经疾病、溶酶体贮积病和癌症有关。尽管蛋白质组学已经加深了对溶酶体组成的理解，但在其天然环境中溶酶体膜蛋白的结构表征仍然是一个重大挑战。
10月17日，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院系统药理学和转化治疗学系的Vera Y. Moiseenkova-Bell团队开发了一种冷冻电子断层扫描工作流程，以在完整、天然的溶酶体膜内可视化溶酶体膜蛋白。
通过独立靶向两个溶酶体膜蛋白——瞬时受体电位粘液蛋白1和跨膜蛋白192来分离内溶酶体，富集了表现出预期形态和蛋白质组学组成的内溶酶体系统细胞器。子断层图平均使得关键膜和膜相关蛋白（包括V-ATPase、Flotillin和Clathrin）的结构细化直接在溶酶体膜内进行，揭示了它们在内溶酶体细胞器上的异质分布。
通过将蛋白质组学与结构生物学相结合，建立了一个强大的平台，用于研究健康和疾病中溶酶体膜蛋白的功能，为未来在膜相关溶酶体机制方面的发现铺平了道路。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-025-64314-0/figures/1

TRPML1-mNeonGreen-1D4 和 TMEM192-mCherry-1D4 阳性溶酶体的验证

8. (Autophagy，IF：14.6) Entrectinib 通过抑制 OTUD5-MTORC1 信号通路结合 HMGB1 激活心肌细胞自噬诱导心脏毒性

Entrectinib 作为唯一一种在多种癌症类型中表现出治疗脑转移临床疗效的神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）抑制剂，其地位无可匹敌。然而，其潜在引发严重心脏毒性的可能性，加之目前缺乏有效的干预策略，带来了治疗失败的重大风险，凸显了深入研究分子机制的迫切需求。
浙江大学的罗沛华团队在《Autophagy》上发表的研究，揭示了 Entrectinib 诱导心脏毒性的分子机制。研究发现，Entrectinib 可直接结合 HMGB1 蛋白，增强其核定位，进而抑制去泛素化酶 OTUD5 的转录，导致 MTORC1 通路抑制和自噬激活，最终引发心肌细胞凋亡和心脏功能障碍。此外，研究还发现丹参酮 IIA 可通过降低 HMGB1 蛋白水平减轻 Entrectinib 的心脏毒性。
在此，他们利用蛋白质组学分析心肌细胞特异性atg7缺失的小鼠模型，揭示Entrectinib激活心肌细胞自噬，随后触发凋亡并导致心脏功能障碍。从机制上讲，Entrectinib直接结合HMGB1蛋白的第103位苯丙氨酸残基，增强其核定位。在细胞核中，HMGB1抑制去泛素化酶OTUD5的转录，OTUD5是MTORC1通路的重要调节因子，进而抑制MTORC1通路，最终激活巨自噬/自噬。此外，研究表明，抑制HMGB1可以预防Entrectinib在体内和体外模型中引起的心脏毒性。具体而言，研究团队发现丹参酮IIA可以通过降低HMGB1蛋白水平来减轻Entrectinib的心脏毒性作用。
原文链接: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2025.2576619#d1e457

图示：Entrectinib（恩曲替尼）可诱导心肌损伤和左心室功能障碍

文献目录

 01  (NAT MED) 多发性硬化症中髓鞘损伤先于轴突损伤和症状发作

 02  (CIRCULATION) 肥厚型心肌病中超收缩性和氧化应激驱动肌酸激酶功能障碍

 03  (NAT BIOTECHNOL) AlphaDIA 实现非依赖性迁移学习用于无特征蛋白质组学

 04  (NAT GENET) 多模态空间表征肿瘤免疫微环境识别弥漫大B细胞淋巴瘤中的可靶向炎症生态位

 05  (J EXTRACELL VESICLES) 来源于间充质干细胞和星形胶质细胞的混合细胞外囊泡用于靶向神经退行性疾病应用

 06  (NAT COMMUN) 可扩展近端蛋白质组学的最佳诱饵集计算设计与评估
 07  (NAT COMMUN) 冷冻电子断层扫描可视化溶酶体膜蛋白
 08  (Entrectinib) 通过抑制 OTUD5-MTORC1 信号通路结合 HMGB1 激活心肌细胞自噬诱导心脏毒性
一起来看看本期的蛋白质组学精选优质文献吧！

1. (Nature Medicine，IF：58.7) 多发性硬化症中髓鞘损伤先于轴突损伤和症状发作

由加州大学旧金山分校的 Ari J. Green 团队完成，揭示了多发性硬化症（MS）的新发病机制。研究利用高通量蛋白质组学技术，分析了无症状 MS 患者和健康对照组的样本，发现髓鞘损伤在症状出现前约 7 年就已存在，且比轴突损伤早约 1 年。这表明髓鞘损伤可能是 MS 早期的关键病理事件。
此外，研究还发现，在无症状阶段，白细胞介素 3 和核因子 κB 通路可能参与其中，且具有特定自身抗体特征的 MS 患者免疫细胞活性更高。研究团队提出了一种蛋白质生物标志物面板，有望用于区分无症状 MS 患者和健康人群，为 MS 的早期检测提供了新方向。
该研究有助于深入理解 MS 的病理生理学，特别是中枢神经系统损伤的级联反应，为在高风险人群中实现 MS 的早期诊断和干预提供了理论依据，有望改善 MS 患者的预后。

原文链接: https://www.nature.com/articles/s41591-025-04014-w

2. (Circulation，IF：35.5) 肥厚型心肌病中超收缩性和氧化应激驱动肌酸激酶功能障碍

10月20日，德国维尔茨堡大学团队在《Circulation》上发表的研究，聚焦于肥厚型心肌病（HCM）中超收缩性、氧化应激与肌酸激酶（CK）功能障碍之间的联系。HCM 是一种常见的遗传性心脏病，其特征是左心室肥厚和超收缩性，导致心肌能量供需失衡。研究通过分析 92 名 HCM 患者（包括有无致病性肌节变异者）和 30 名对照组的左心室心肌组织，发现 HCM 患者心肌中肌丝和线粒体 CK 的蛋白水平及活性显著降低，主要原因是 CK 的氧化修饰。实验中，EMD-57033 诱导的超收缩性可增加线粒体 H₂O₂，导致心律失常和 CK 失活；而过表达过氧化氢酶的小鼠模型则表现出对氧化应激和心律失常的抵抗性。此外，MYK-581 治疗可减少超收缩性、降低 H₂O₂ 生产和心律失常，保护 CK 功能。
该研究阐明了 HCM 中能量代谢障碍的分子机制，为开发针对超收缩性和氧化应激的治疗策略提供了科学依据，有望降低 HCM 患者的心律失常风险并改善心脏功能。
原文链接: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074120

3. (Nature Biotechnology，IF：33.1) AlphaDIA 实现非依赖性迁移学习用于无特征蛋白质组学

马克斯·普朗克生物化学研究所的Matthias Mann团队10月21日在《Nature Biotechnology》上介绍了 AlphaDIA，这是一个用于数据独立采集（DIA）蛋白质组学的开源搜索框架。该框架采用无特征识别算法，直接在原始信号上进行机器学习，特别适用于飞行时间质谱仪产生的数据。与传统方法相比，AlphaDIA 在蛋白质识别和定量方面表现出色，并提出了一种名为非依赖性迁移学习的策略，利用深度神经网络预测特定机器和实验属性，实现通用的非依赖性分析，为蛋白质组学研究提供了更高效、灵活的工具。
AlphaDIA 的出现有望推动蛋白质组学技术的发展，提高蛋白质组学分析的效率和准确性，为生物医学研究中的蛋白质组学应用提供更强大的技术支持，加速相关领域的研究进展。
原文链接: 
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02791-w

4. （Nature Genetics，IF：31.7) 多模态空间表征肿瘤免疫微环境识别弥漫大B细胞淋巴瘤中的可靶向炎症生态位

10月21日，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心团队在《Nature Genetics》上发表的研究，应用多模态空间转录组学、蛋白质组学和基因组分析技术，对 78 个弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）肿瘤的免疫微环境进行了表征。研究定义了七个不同的细胞生态位，每个生态位都有独特的细胞组成、空间组织和细胞间通讯模式。特别是来自免疫特权部位的 DLBCLs，显示出 T 细胞大量浸润到弥漫性生态位中，与肿瘤 B 细胞混合，具有激活和效应功能的转录特征，表明这些区域可能已准备好进行抗肿瘤免疫反应。
研究意义：该研究为理解 DLBCL 的免疫微环境复杂性提供了新的视角，有助于识别潜在的免疫治疗靶点，为开发针对 DLBCL 的个性化免疫治疗策略提供了理论基础，有望改善 DLBCL 患者的治疗效果。
原文链接: 
https://www.nature.com/articles/s41588-025-02353-5

5. (Journal of Extracellular Vesicles，IF：15.5) 来源于间充质干细胞和星形胶质细胞的混合细胞外囊泡用于靶向神经退行性疾病应用

加州大学戴维斯分校的 David Wang 团队在《Journal of Extracellular Vesicles》上发表的研究，通过膜融合技术，将间充质干细胞衍生的 EVs 与星形胶质细胞衍生的 EVs 结合，生成了一种新型混合 EV 制剂。这种混合 EV 制剂在神经退行性疾病治疗中具有潜力。

研究利用超分辨率显微镜和定量蛋白质组学分析，对混合 EV 制剂进行了表征和优化，发现其具有脑细胞靶向、神经保护和免疫调节能力，为神经退行性疾病的治疗提供了新思路。

该研究为神经退行性疾病的治疗提供了新的策略和工具，混合 EV 制剂的开发有望突破传统治疗方法的局限，为患者带来更有效的治疗选择，改善神经退行性疾病患者的预后。

原文链接:  
https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.70175

研究概览

6. (Nature Communications，IF：14.7) 可扩展近端蛋白质组学的最佳诱饵集计算设计与评估

10月25日，西奈山医院的Kieran R. Campbell团队在《Nature Communications》上发表的研究，针对 BioID 技术在大规模亚细胞蛋白质组图谱绘制中的可扩展性问题，开发了一个包含多个互补指标的基准框架，用于评估诱饵子集的性能。此外，研究还引入了 GENBAIT 方法，基于遗传算法优化诱饵子集，减少诱饵数量的同时保持高覆盖率和网络完整性，提高了 BioID 技术在不同类型细胞、状态或扰动中的应用效率。

该研究为近端蛋白质组学技术的发展提供了新的方法和思路，有助于提高蛋白质组学研究的效率和准确性，推动相关领域的研究进展，为生物医学研究提供更有力的技术支持。

原文链接: 
https://www.nature.com/articles/s41467-025-64383-1

GENBAIT 工作流程与评估

7. (Nature Communications，IF：14.7) 冷冻电子断层扫描可视化溶酶体膜蛋白

溶酶体是维持细胞稳态和信号传导的重要细胞器，其功能障碍与神经疾病、溶酶体贮积病和癌症有关。尽管蛋白质组学已经加深了对溶酶体组成的理解，但在其天然环境中溶酶体膜蛋白的结构表征仍然是一个重大挑战。
10月17日，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院系统药理学和转化治疗学系的Vera Y. Moiseenkova-Bell团队开发了一种冷冻电子断层扫描工作流程，以在完整、天然的溶酶体膜内可视化溶酶体膜蛋白。
通过独立靶向两个溶酶体膜蛋白——瞬时受体电位粘液蛋白1和跨膜蛋白192来分离内溶酶体，富集了表现出预期形态和蛋白质组学组成的内溶酶体系统细胞器。子断层图平均使得关键膜和膜相关蛋白（包括V-ATPase、Flotillin和Clathrin）的结构细化直接在溶酶体膜内进行，揭示了它们在内溶酶体细胞器上的异质分布。
通过将蛋白质组学与结构生物学相结合，建立了一个强大的平台，用于研究健康和疾病中溶酶体膜蛋白的功能，为未来在膜相关溶酶体机制方面的发现铺平了道路。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-025-64314-0/figures/1

TRPML1-mNeonGreen-1D4 和 TMEM192-mCherry-1D4 阳性溶酶体的验证

8. (Autophagy，IF：14.6) Entrectinib 通过抑制 OTUD5-MTORC1 信号通路结合 HMGB1 激活心肌细胞自噬诱导心脏毒性

Entrectinib 作为唯一一种在多种癌症类型中表现出治疗脑转移临床疗效的神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）抑制剂，其地位无可匹敌。然而，其潜在引发严重心脏毒性的可能性，加之目前缺乏有效的干预策略，带来了治疗失败的重大风险，凸显了深入研究分子机制的迫切需求。
浙江大学的罗沛华团队在《Autophagy》上发表的研究，揭示了 Entrectinib 诱导心脏毒性的分子机制。研究发现，Entrectinib 可直接结合 HMGB1 蛋白，增强其核定位，进而抑制去泛素化酶 OTUD5 的转录，导致 MTORC1 通路抑制和自噬激活，最终引发心肌细胞凋亡和心脏功能障碍。此外，研究还发现丹参酮 IIA 可通过降低 HMGB1 蛋白水平减轻 Entrectinib 的心脏毒性。
在此，他们利用蛋白质组学分析心肌细胞特异性atg7缺失的小鼠模型，揭示Entrectinib激活心肌细胞自噬，随后触发凋亡并导致心脏功能障碍。从机制上讲，Entrectinib直接结合HMGB1蛋白的第103位苯丙氨酸残基，增强其核定位。在细胞核中，HMGB1抑制去泛素化酶OTUD5的转录，OTUD5是MTORC1通路的重要调节因子，进而抑制MTORC1通路，最终激活巨自噬/自噬。此外，研究表明，抑制HMGB1可以预防Entrectinib在体内和体外模型中引起的心脏毒性。具体而言，研究团队发现丹参酮IIA可以通过降低HMGB1蛋白水平来减轻Entrectinib的心脏毒性作用。
原文链接: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2025.2576619#d1e457

图示：Entrectinib（恩曲替尼）可诱导心肌损伤和左心室功能障碍

问询（中文）

公众号