研究背景
小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，具有侵袭性强、转移率高的特点，多数患者确诊时已处晚期。尽管采用标准化疗联合免疫治疗，其3年生存率仍不足20%。核心问题是抗原呈递机制受抑、免疫细胞浸润少，导致免疫检查点抑制剂（ICB）响应有限。SCLC基因层面相对同质，缺乏经典可成药驱动基因，且肿瘤标本获取困难，限制了靶向治疗和生物标志物开发。虽已基于转录因子划分为A、N、P、I等亚型，但仍需更可靠的免疫治疗应答预测标志物。
2025年12月2日，阿斯利康全球多部门与德克萨斯大学MD安德森癌症中心的团队在Molecular Cancer上联合发表了题为“Multi-omic profiling provides insights into the heterogeneity, microenvironmental features, and biomarker landscape of small-cell lung cancer”的研究。该研究对159例未经系统治疗的SCLC切除组织，通过多组学整合分析，系统解析了SCLC的分子异质性、免疫微环境特征及潜在生物标志物，尤其聚焦于MHC-I表达与免疫细胞空间分布的关系，为理解SCLC生物学复杂性及指导免疫治疗提供了新的见解。
文章标题
实验设计
样本队列：159例未经系统治疗的SCLC患者的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤手术切除样本。
关键特征：疾病分期涵盖I–IV期，所有样本采集于免疫治疗前（2001-2018年），避免了治疗对分子特征的干扰。
技术方法：利用多组学（基因、表观、转录、蛋白组）发现规律，利用免疫组织化学（IHC）和多重免疫荧光（mIF）进行验证和空间定位。
Fig.1 整体实验设计流程
研究结果
1. 多组学分析揭示SCLC分子亚型高度异质
研究首先通过对159例SCLC患者的多组学数据整合分析，确立了SCLC的分子亚型分类框架（Fig.2A）。神经内分泌亚型（SCLC-A/N）以ASCL1和NEUROD1高表达为特征，而非神经内分泌亚型（SCLC-P/ANP-negative）高表达POU2F3（Fig.2B-C）。值得注意的是，IHC与RNA-seq亚型分类在约15%的样本中存在不一致性，且免疫相关基因在非神经内分泌亚型中特异性富集（Fig.2D-E），提示亚型特异性通路激活是SCLC异质性的核心特征。
Fig.2 多组学分析揭示SCLC分子亚型高度异质
2. MHC-I高表达关联非神经内分泌亚型与免疫浸润
Fig.3 MHC-I高表达关联非神经内分泌亚型与免疫浸润
3. MHC-I驱动活化T细胞向肿瘤核心募集
为了深入理解MHC-I的功能机制，通过多重免疫荧光发现，MHC-I高表达重塑了肿瘤微环境的空间结构（Fig.4A）。在MHC-I高表达样本中，CD8⁺ /PD-1⁺ /Ki67⁺ T细胞更接近肿瘤细胞（Fig.4B-C），且肿瘤实质内增殖性T细胞比例升高（Fig.4D），表明MHC-I介导的抗原识别可能驱动局部T细胞功能活化（Fig.4E），为理解SCLC免疫“热”与“冷”表型的形成机制提供了空间维度证据。
Fig.4 MHC-I驱动活化T细胞向肿瘤核心募集
Fig.5 DLL3高表达富集于神经内分泌亚型并抑制免疫
Fig.6 蛋白质组学揭示亚型特异性通路
文章总结
研究通过多组学分析，系统揭示了SCLC存在显著的分子亚型异质性，MHC-I在非神经内分泌亚型中高表达，并与肿瘤免疫浸润及免疫细胞空间分布相关，为其作为免疫治疗生物标志物提供机制支持。DLL3高表达多见于神经内分泌亚型，与“免疫冷”微环境相关，提示其靶向治疗需结合免疫背景进行策略优化。这些发现为打破SCLC传统“一刀切”治疗模式提供了新思路。未来需在临床研究中验证MHC-I等生物标志物的预测价值，并探索靶向DLL3的免疫疗法与现有治疗方案的联合策略。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s12943-025-02514-4
研究背景
小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，具有侵袭性强、转移率高的特点，多数患者确诊时已处晚期。尽管采用标准化疗联合免疫治疗，其3年生存率仍不足20%。核心问题是抗原呈递机制受抑、免疫细胞浸润少，导致免疫检查点抑制剂（ICB）响应有限。SCLC基因层面相对同质，缺乏经典可成药驱动基因，且肿瘤标本获取困难，限制了靶向治疗和生物标志物开发。虽已基于转录因子划分为A、N、P、I等亚型，但仍需更可靠的免疫治疗应答预测标志物。
2025年12月2日，阿斯利康全球多部门与德克萨斯大学MD安德森癌症中心的团队在Molecular Cancer上联合发表了题为“Multi-omic profiling provides insights into the heterogeneity, microenvironmental features, and biomarker landscape of small-cell lung cancer”的研究。该研究对159例未经系统治疗的SCLC切除组织，通过多组学整合分析，系统解析了SCLC的分子异质性、免疫微环境特征及潜在生物标志物，尤其聚焦于MHC-I表达与免疫细胞空间分布的关系，为理解SCLC生物学复杂性及指导免疫治疗提供了新的见解。
文章标题
实验设计
样本队列：159例未经系统治疗的SCLC患者的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤手术切除样本。
关键特征：疾病分期涵盖I–IV期，所有样本采集于免疫治疗前（2001-2018年），避免了治疗对分子特征的干扰。
技术方法：利用多组学（基因、表观、转录、蛋白组）发现规律，利用免疫组织化学（IHC）和多重免疫荧光（mIF）进行验证和空间定位。
Fig.1 整体实验设计流程
研究结果
1. 多组学分析揭示SCLC分子亚型高度异质
研究首先通过对159例SCLC患者的多组学数据整合分析，确立了SCLC的分子亚型分类框架（Fig.2A）。神经内分泌亚型（SCLC-A/N）以ASCL1和NEUROD1高表达为特征，而非神经内分泌亚型（SCLC-P/ANP-negative）高表达POU2F3（Fig.2B-C）。值得注意的是，IHC与RNA-seq亚型分类在约15%的样本中存在不一致性，且免疫相关基因在非神经内分泌亚型中特异性富集（Fig.2D-E），提示亚型特异性通路激活是SCLC异质性的核心特征。
Fig.2 多组学分析揭示SCLC分子亚型高度异质
2. MHC-I高表达关联非神经内分泌亚型与免疫浸润
Fig.3 MHC-I高表达关联非神经内分泌亚型与免疫浸润
3. MHC-I驱动活化T细胞向肿瘤核心募集
为了深入理解MHC-I的功能机制，通过多重免疫荧光发现，MHC-I高表达重塑了肿瘤微环境的空间结构（Fig.4A）。在MHC-I高表达样本中，CD8⁺ /PD-1⁺ /Ki67⁺ T细胞更接近肿瘤细胞（Fig.4B-C），且肿瘤实质内增殖性T细胞比例升高（Fig.4D），表明MHC-I介导的抗原识别可能驱动局部T细胞功能活化（Fig.4E），为理解SCLC免疫“热”与“冷”表型的形成机制提供了空间维度证据。
Fig.4 MHC-I驱动活化T细胞向肿瘤核心募集
Fig.5 DLL3高表达富集于神经内分泌亚型并抑制免疫
Fig.6 蛋白质组学揭示亚型特异性通路
文章总结
研究通过多组学分析，系统揭示了SCLC存在显著的分子亚型异质性，MHC-I在非神经内分泌亚型中高表达，并与肿瘤免疫浸润及免疫细胞空间分布相关，为其作为免疫治疗生物标志物提供机制支持。DLL3高表达多见于神经内分泌亚型，与“免疫冷”微环境相关，提示其靶向治疗需结合免疫背景进行策略优化。这些发现为打破SCLC传统“一刀切”治疗模式提供了新思路。未来需在临床研究中验证MHC-I等生物标志物的预测价值，并探索靶向DLL3的免疫疗法与现有治疗方案的联合策略。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s12943-025-02514-4
