Nat Comm|脑脊液蛋白组解码多发性硬化症

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2023年10月30日,瑞典林雪平大学(Linköping University)的 Mika Gustafsson 和 Jan Ernerudh 团队在 Nature Communications 上发表了新的文章 Proteomics reveal biomarkers for diagnosis, disease activity and long-term disability outcomes in multiple sclerosis

这篇论文的主题是利用蛋白质组学技术寻找多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的诊断、疾病活动和长期残疾结果的生物标志物。论文揭示了早期多发性硬化症患者脑脊液中52种蛋白质的异常表达,发展了用于预测诊断、疾病活动性和长期残疾程度的生物标志物模型,并揭示了这些蛋白质在细胞信号传导和免疫调节等方面的关键作用。

研究使用了高灵敏度的临近延伸分析法(proximity-extension assay, PEA)结合高通量测序技术(Next-Generation Sequencing, NGS)来量化143名早期多发性硬化患者(pwMS)和43名健康对照组(HC)的脑脊液(CSF)及血浆中的1463种蛋白质,并展示了两组中蛋白质的差异表达。

结果显示,pwMS的蛋白质表达与HC有明显分离,鉴定出52种不同表达的蛋白质。这52种蛋白质的表达水平在pwMS中较高,与MS相关的基因和蛋白质的富集分析证实了它们与MS的相关性。然而,在血浆中,蛋白质的表达没有显示出与pwMS相比的显著差异。

多发性硬化症患者(pwMS)与健康对照组(HC)在脑脊液和血浆中的蛋白差异表达分析

研究人员还开发了用于预测多发性硬化症诊断和疾病活动性的模型。对于诊断,他们发现了五种蛋白质组合(MZB1、CD79B、CD27、TNFRSF13B 和 IL-12p40),它们能够区分pwMS和HC,其中与B细胞激活有关的蛋白质表现出色。

而对于疾病活动性的预测,研究人员发现,脑脊液中神经纤维丝轻链(NfL)是最佳预测因子,能够在2年内准确预测疾病活动性。另外,研究团队还构建了一个模型,确定了11种CSF蛋白质的组合(CXCL13,LTA,FCN2,ICAM3,LY9,SLAMF7,TYMP,CHI3L1,FYB1,TNFRSF1B和NfL),这些蛋白质能够准确预测平均6年随访期间(nARMSS)的长期残疾(AUC=0.90)。这些蛋白质的鉴定有助于阐明发病机制,并可能为MS患者的治疗策略提供决策支持。

利用脑脊液和血浆蛋白预测长期残疾恶化的顶级模型的性能

研究团队还发现,这些蛋白质参与了细胞因子介导的信号传导、T细胞激活、B细胞激活、凋亡等生物过程,这些过程在多发性硬化症的发病机制中起到关键作用。

研究的局限性包括未纳入其他神经系统疾病(ONDs)患者,因此未能确定这些生物标志物是否能区分MS和ONDs。另外,由于MS患者在观察期间使用了不同的药物,这对于在建立模型时将治疗作为协变量的问题构成了挑战。因此,研究使用的治疗持续时间指数试图简化更复杂的效应,可能并未完全反映整体情况。

总的来说,这项研究揭示了多发性硬化症早期阶段脑脊液中蛋白质的变化,并且提出了用于预测诊断、疾病活动性和长期残疾程度的潜在生物标志物。这些发现为多发性硬化症的早期诊断和治疗提供了新的线索和方法,对于辅助个性化治疗策略具有实用意义。

论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-023-42682-9

 

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