Nat Commun|UK Biobank:1463种循环蛋白与19种癌症风险的关联分析

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5月15日,牛津大学纳菲尔德人口健康系癌症流行病学组 Keren Papier 团队在 Nature Communications 上发表文章 Identifying proteomic risk factors for cancer using prospective and exome analyses of 1463 circulating proteins and risk of 19 cancers in the UK Biobank

文章通过分析来自UK Biobank的蛋白质测量和全外显子组测序数据,探讨了血浆蛋白质与19种癌症发病率之间的潜在关联,并结合遗传数据和药物靶点信息,提供了潜在的癌症生物标志物和治疗靶点。

图1 论文截图

结果1:
观察性分析

研究人员通过前瞻性分析,观察了4921例恶性癌症病例,平均随访时间为12年。

研究分析了1463种蛋白质与癌症风险的关系,发现其中371种蛋白质与至少一种癌症风险相关,共有618个蛋白质-癌症关联。大约一半(304个)的关联蛋白质在癌症起源的组织或细胞中表达丰富。

许多关联涉及血液癌症,如非霍奇金淋巴瘤和白血病。此外,还发现与肝癌、肾癌、肺癌、食管癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌相关的蛋白质。

研究结果强调了自适应免疫反应在血液癌症中的潜在作用,并指出了某些蛋白质在肺癌风险关联中的潜在残余混杂风险。总体上,蛋白质-癌症关联在性别分层分析中未表现出显著异质性。

图2 研究设计、观察性和遗传性蛋白质与癌症关联、通路分析和药物靶标绘制的总结。

结果2:
按血液采集到诊断时间进行分层分析

研究人员分析了采血与癌症诊断时间之间的关系,发现了107个蛋白质-癌症关联在采血七年以上依然显著,涉及72种独特蛋白质。这些关联涉及血液、肝、肺、胃、乳腺、食管、肾、结直肠、前列腺和甲状腺癌。

此外,有398个关联在采血后三年内诊断的病例中也显著,涉及256种独特蛋白质,提示可能存在反向因果关系。
结果3:
整合现有药物靶点的公开数据集

研究人员整合了现有的公开药物靶点数据,发现38种与至少一种癌症风险相关的蛋白质也是已批准药物的靶点。主要涉及血液恶性肿瘤、肝癌、肾癌、食管腺癌和肺癌。这些药物多数是单克隆抗体和小分子抑制剂,旨在抑制与癌症风险正相关的蛋白质。

其中,有九种蛋白质对应的药物已经用于治疗相应的癌症类型,如Dasatinib、Moxetumomab pasudotox、Inotuzumab ozogamicin、Brentuximab vedotin、Polatuzumab vedotin、Pembrolizumab、Elotuzumab和Regorafenib。

结果4:
循环蛋白的前瞻性和单一顺式突变关联分析

研究人员使用939个cis-pQTL(代表294种独特蛋白质)分析了498个在主分析中识别出的蛋白质-癌症关联。发现三个与较高TNFRSF14编码相关的cis-pQTL与较低的非霍奇金淋巴瘤(NHL)风险相关。在多重测试校正后,这些关联仍然显著。

此外,支持81种蛋白质在癌症风险中的潜在作用的证据显示了106个蛋白质-癌症关联,但这些关联未达到多重检验校正的显著性水平。
结果5:
同时具有前瞻性和外显子组评分关联的循环蛋白质
研究人员利用exGS结合cis和trans-pQTLs预测循环蛋白浓度,并评估其与癌症风险的关联。在618个蛋白质-癌症关联中,调查了533个,发现28个显著关联,主要涉及非霍奇金淋巴瘤(24个)、白血病(2个)、肝癌(1个)和肺癌(1个)。此外,研究人员还发现了115个常规显著的蛋白质-癌症关联,其中74个与前瞻性分析结果一致。
结果6:
蛋白质与癌症关联的综合证据

研究人员整合了多种分析,确定了四种在主要分析和三种附加分析(长期诊断、cis-pQTL、exGS)中均与癌症风险相关的蛋白质:SFTPA2(肺癌)、TNFRSF1B(NHL)、CD74(NHL)和ADAM8(白血病)。

此外,研究人员还发现了45种独特蛋白质与癌症风险相关,这些癌症包括血液癌症、肝癌、肺癌、肾癌、结直肠癌和前列腺癌。

图3 SFPTA2与肺癌风险、CD74和TNFRSF1B与非霍奇金淋巴瘤风险以及 ADAM8与白血病风险的前瞻性关联和遗传关联。


总 结

总的来说,这项研究发现了多种血浆蛋白质与癌症风险的关联,并通过前瞻性数据和遗传分析提供了这些蛋白质可能在癌症发展中起作用的证据。这些发现不仅有助于理解癌症的病因,还为开发新的早期检测和预防策略提供了潜在的方向。

文章链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-024-48017-6?utm_medium=external_display&utm_source=stork&utm_content=email&utm_term=null&utm_campaign=CONR_JRNLS_AWA1_CN_CNPL_0034V_STKRE

 

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