Nat Med|千人脑蛋白质组揭示性别差异

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2023年8月31日,埃默里大学的 Thomas S. Wingo 团队在 Nature Medicine 上发表了新的文章:Sex differences in brain protein expression and disease,这篇论文研究了大脑中性别差异与遗传因素对蛋白质表达和基因调控的影响,揭示了性别差异蛋白质与多种神经相关疾病之间的关联。

人类各种复杂性状和疾病在男女之间存在着差异,包括精神和神经疾病的不同发病率和表现方式。本文中提出了性别差异在基因表达中的重要性,特别是在大脑中的基因表达。以前的研究已经发现了大脑基因表达中的性别差异,但大多数研究都集中在转录水平上,缺乏对蛋白质水平的研究。此外,过去的研究主要依赖于难以获得的尸体大脑组织,因此规模较小。因此,这项研究旨在填补这一知识空白,首次调查了大脑蛋白质表达的性别差异。

本研究调查了1,277名欧洲血统的人类脑蛋白组中生物性别对蛋白质表达及其遗传调控的影响。研究首先进行了蛋白质丰度的性别分析,发现13.2%的脑蛋白质在男女之间具有不同的丰度。然后,研究调查了这些蛋白质的遗传调控,发现1.5%的蛋白质具有性别偏差的蛋白质定量性状位点(sb-pQTLs)。在具有性别偏差表达的基因中,研究人员发现了67%的一致性,表明性别对基因表达的遗传调控在蛋白质水平上更为明显。

 

该研究中蛋白质组数据的测定是在各个数据集中独立进行的,包括大脑的不同区域,采用了同位素标记串联质谱测序方法。基因数据是从血液或脑组织DNA中生成的,采用了微阵列和/或全基因组测序的方法。同时,进行了相关性分析以去除有亲缘关系的个体和人群异质性的个体,所有纳入分析的个体均属于欧洲血统。转录组数据是从死后大脑前额叶皮质(dPFC)提取RNA并进行测序得到的。研究人员对数据进行了归一化处理,同时使用线性回归方法去除了批次、RNA完整性、死后时间、年龄和临床诊断等因素的影响。
研究还探讨了性别差异与精神疾病、神经疾病和脑形态学特征之间的关联。通过考虑24种精神疾病、神经疾病和脑形态学特征,研究人员发现这些特征的潜在致病基因中,平均有25%的基因在蛋白质丰度上存在性别差异,而12个潜在致病蛋白质具有sb-pQTLs。这表明性别差异在一些疾病的发病机制中可能发挥重要作用。
最后,研究将性别特异的pQTLs与六种精神和神经疾病的性别分层全基因组关联研究相结合,发现了另外23个蛋白质,它们在一性别中对这些特征有贡献,但在另一性别中没有。这些结果强调了性别在精神和神经疾病的研究中的重要性,以及在将性别考虑进入疾病机制研究时可能发现的新颖蛋白质标志物。

具有性别差异蛋白质丰度的精神、神经和大脑形态特征的致病基因

总的来说,这篇论文通过深入研究大脑蛋白质表达和遗传调控,揭示了性别差异对这些过程的影响,并提供了有关性别在精神和神经疾病发病机制中的潜在作用的重要见解。这项研究为我们更好地理解性别差异如何影响大脑功能和疾病提供了有力的支持。

论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02509-y

编译|寂寞帅猫

 

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