蛋白质谱进展简报 | 2023年第七周

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♦ mRNA单价和双价加强针对不同奥密克戎亚型和原始毒株的中和抗体滴度

图源:文章截图

图源:文章Figure

1月12号NEJM上刊登了一篇由美国埃默里大学和斯坦福大学的学者们完成的,测试mRNA单价和双价加强针对不同奥密克戎亚型和原始毒株的中和抗体滴度。

二价疫苗相对于一价疫苗,不仅针对祖先刺突蛋白,还包括了 omicron BA.5 刺突蛋白。而现在的多个奥密克戎亚型,如BA.2.75.2、BQ.1.1 和 XBB产生的R346T 突变,使它们具有了逃避注射疫苗产生的抗体的能力。实验的三个组别包括在1-2个月内注射了1剂和2剂单价加强针以及1剂双价加强针的人群,测试他们的血清对原始株、奥密克戎BA.1、BA.5、BA.2.75.2、BQ.1.1 和 XBB的中和抗体滴度。

实验结果显示,疫苗的中和效果是二价>2针一价>1针一价。一价疫苗对XBB基本是无计可施的状态,注射一次加强针的人群中测不到任何抗体滴度,注射两针的人群里有20%测不到任何抗体滴度。即使是效果最好的二价疫苗,也有部分人测不到对XBB的抗体滴度,中和效价比原始株低12到26倍。 

如果XBB或者BQ.1.1开始在中国大幅流行,还是需要做好防护,因为现有疫苗对这两个毒株提供的保护效力可能非常有限。

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2214293

评论:周岩

♦ AD resource 文章

图源:论文截图

图源:文章Figure

美国 St. Jude 儿童研究医院蛋白质组和代谢组中心的Junmin Peng和Bing Bai团队做的AD resource 文章。首先对90个人脑样本的额叶皮质(frontal cortical)进行研究。

研究将这90个样本分为5类:(1)有少量Aβ淀粉样斑块和神经纤维缠结的对照组 (LPCs), (2) 有大量Aβ淀粉样斑块但没有认知缺陷的对照组 (HPCs), (3)有Aβ淀粉样斑块并有轻微认知障碍(MCI), (4)伴有高水平的Aβ淀粉样斑块和神经纤维缠结的晚期的AD和 (5) 由tau蛋白病变引起的另一种神经退行性疾病-进行性核上性麻痹 (PSP)。每类由18个样本组成,每18个样本分为两份进行混合,得到每组2个混合样本。共10个混合样本进行TMT10标,定量到14513个蛋白(12018个基因)和34173个磷酸化位点。

进一步,作者分析了差异蛋白(<20%FDR),并对这些差异蛋白进行WGCNA分析,并在额外数据集验证。首先是与混合样本相同来源的样本库(Banner Sun),分析了49个人脑样本,另一个样本库(Mount Sinai cohort )的80个样本(其中62个被用于后续分析)进行了TMT标记质谱鉴定,最后发现58个具有相同的变化趋势。

为了探索差异蛋白变化的机制,作者对比了转录组数据库,发现45%的上调蛋白受到转录后修饰的影响。为了了解这些蛋白是否可以在脑脊液中被检测到,作者对13个脑脊液样本进行了分析(5 control, 8AD),发现其中8个蛋白是具有一致变化趋势的。而这8个蛋白中有4个是被之前报道过,另外4个是新发现的潜在的AD标志物。

作者还用混合样本做了磷酸化蛋白组学,发现差异的磷酸化蛋白和差异的蛋白只有11个名称是共有的,预示着磷酸化信息作为一个新层面是全蛋白的很好的互补数据。作者还根据磷酸化底物的水平对激酶活性进行了评估,并且发现了28个在AD中高激活的激酶,涵盖几乎所有的之前报道的Tau激酶(n = ~11)。虽然大多数的激酶在蛋白水平没有改变,但是有些在磷酸化水平有明显的上升,并且MAPK负调节子DUSP6在AD中显著下降。这些结果证明了MAP激酶信号激活参与了AD的发病机制。

为了探索Aβ富集产生的分子事件,作者从Banner Sun 和 Mount Sinai数据集筛选出28个Aβ相关的差异蛋白(FDR<10%)。比较了5xFAD模型和人类样本的差异,发现5xFAD模型与晚期的AD人类患者的蛋白分子特征最接近,而不是早期或无症状患者。

最后,作者通过整合7种数据对蛋白进行排序,并进行GSEA分析通路,寻找AD关键通路。并且作者做了Aβ相关蛋白在人类样本的免疫染色,发现MDK, NTN1,SMOC1 和 ICAM1明显富集在一些淀粉样斑块中,与Aβ的共定位染色中发现,与MDK, NTN1是高度一致的,与SMOC1 和 ICAM1部分一致。最后作者通过Aβ40的柱子与高度纯化的重组蛋白MDK,NTN1,SMOC1 和 ICAM1进行亲和结合试验发现,MDK 和 NTN1可以直接和Aβ40结合,证明在AD中,这两种蛋白和Aβ一起执行功能。

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S089662731931058X

评论:刘志伟

♦ 用于图片分类的Vision Transformer模型

图源:文章截图

来自英特尔视觉计算实验室的Alexey Dosovitskiy团队在arXiv上发表了论文“AN IMAGE IS WORTH 16X16 WORDS: TRANSFORMERS FOR IMAGE RECOGNITION AT SCALE” 提出了用于图片分类的Vision Transformer(ViT)模型。

Transformer架构是目前自然语言处理任务的事实标准,但是其在计算机视觉领域的应用仍然有限。文中提到的ViT模型将一个图片分为许多16*16的patches,把这些patches视为一个一个的单词,然后再使用Transformer架构进行处理,成功地将处理自然语言的模型应用到了图片识别领域。当对大量数据进行与训练并传输到多个中型或小型图像识别基准(ImageNet、CIFAR-100、VTAB等)时,与最先进的卷积网络相比,Vision Transformer(ViT)获得了优异的结果,同时需要的训练计算资源大大减少。

同时笔者也测试了ViT和Res_net_18在同一DIAT训练集上的表现,它们的最佳预测准确率分别为0.85和0.78,证明了ViT模型在DIAT数据集上的可用性。

https://arxiv.org/abs/2010.11929

评论:周海洋

♦ 糖代谢相关的模块和AD的病理特征、认知相关性

图源:论文截图

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美国埃默里大学医学院Nicholas T. Seyfried和Erik C. B. Johnson小组通过对453个人类大脑的后侧前额叶皮层脑组织样本(包括Control,AD和无症状AD)的蛋白网络模块分析,发现其中糖代谢相关的模块和AD的病理特征、认知相关性最强。这个模块中富集了很多AD基因组风险因子。

具体的,利用非标定量得到453个人脑样本的5688个可定量蛋白,去除50%以上缺失值和年龄、性别、死后间隔时间的影响后,得到矫正后的3334个可定量蛋白在453个样本上的表达矩阵。采用WGCAN对该表达矩阵进行分析,得到13个蛋白共表达模块。模块大小在20-254个蛋白范围内,且这些共表达模块利用其它分析方法(t-distributed stochastic neighbor embedding analysis)也可以得到同样的结果。

其中,发现M4模块(糖代谢,星型细胞、小胶质细胞)与AD有非常高的相关性。并且做了额外的340个脑组织TMT标记,样本数据也可以得到这些模块。作者还对1016个脑样本的模块蛋白做了SRM靶向蛋白组学分析,发现跟模块蛋白的表达趋势和之前的分析结果一致。为了探究年龄对AD的影响,作者对30-69岁的84个AD人脑后侧前额叶皮层样本进行了非标定量分析,下的结论是AD和年龄确实有关,但是具体怎么有关,没有说清楚。

此外,作者还想知道这些AD蛋白共表达模块在其他6种神经退行性疾病(ALS, FTLD-TDP, PSP, CBD, PD/PDD和MSA)中是否有变化,利用非标定量分析了331个人脑后侧前额叶皮层样本的蛋白组学,结论是只有在FTLD-TDP和CBD中有与AD相似的模块。作者重点分析了M4模块(糖代谢,星型细胞、小胶质细胞),发现AD中偏向表达一些具有保护作用的标志物,并发现小胶质细胞标志物表达量在Abeta淀粉样斑块刺激后升高,但是在脂多糖的刺激下降低。

最后,作者分析了389个血液样本的蛋白组学(TMT标记,没有分组分也没有去除高峰度蛋白),发现M4模块中的17个蛋白可以被定量到并且在AD中高表达,有部分蛋白(比如CD44, PRDX1 and DDAH2)在无症状AD中也有显著上升表达。

https://doi.org/10.1038/s41591-020-0815-6

评论:刘志伟

♦ mRNA单价和双价加强针对不同奥密克戎亚型和原始毒株的中和抗体滴度

图源:文章截图

图源:文章Figure

1月12号NEJM上刊登了一篇由美国埃默里大学和斯坦福大学的学者们完成的,测试mRNA单价和双价加强针对不同奥密克戎亚型和原始毒株的中和抗体滴度。

二价疫苗相对于一价疫苗,不仅针对祖先刺突蛋白,还包括了 omicron BA.5 刺突蛋白。而现在的多个奥密克戎亚型,如BA.2.75.2、BQ.1.1 和 XBB产生的R346T 突变,使它们具有了逃避注射疫苗产生的抗体的能力。实验的三个组别包括在1-2个月内注射了1剂和2剂单价加强针以及1剂双价加强针的人群,测试他们的血清对原始株、奥密克戎BA.1、BA.5、BA.2.75.2、BQ.1.1 和 XBB的中和抗体滴度。

实验结果显示,疫苗的中和效果是二价>2针一价>1针一价。一价疫苗对XBB基本是无计可施的状态,注射一次加强针的人群中测不到任何抗体滴度,注射两针的人群里有20%测不到任何抗体滴度。即使是效果最好的二价疫苗,也有部分人测不到对XBB的抗体滴度,中和效价比原始株低12到26倍。 

如果XBB或者BQ.1.1开始在中国大幅流行,还是需要做好防护,因为现有疫苗对这两个毒株提供的保护效力可能非常有限。

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2214293

评论:周岩

♦ AD resource 文章

图源:论文截图

图源:文章Figure

美国 St. Jude 儿童研究医院蛋白质组和代谢组中心的Junmin Peng和Bing Bai团队做的AD resource 文章。首先对90个人脑样本的额叶皮质(frontal cortical)进行研究。

研究将这90个样本分为5类:(1)有少量Aβ淀粉样斑块和神经纤维缠结的对照组 (LPCs), (2) 有大量Aβ淀粉样斑块但没有认知缺陷的对照组 (HPCs), (3)有Aβ淀粉样斑块并有轻微认知障碍(MCI), (4)伴有高水平的Aβ淀粉样斑块和神经纤维缠结的晚期的AD和 (5) 由tau蛋白病变引起的另一种神经退行性疾病-进行性核上性麻痹 (PSP)。每类由18个样本组成,每18个样本分为两份进行混合,得到每组2个混合样本。共10个混合样本进行TMT10标,定量到14513个蛋白(12018个基因)和34173个磷酸化位点。

进一步,作者分析了差异蛋白(<20%FDR),并对这些差异蛋白进行WGCNA分析,并在额外数据集验证。首先是与混合样本相同来源的样本库(Banner Sun),分析了49个人脑样本,另一个样本库(Mount Sinai cohort )的80个样本(其中62个被用于后续分析)进行了TMT标记质谱鉴定,最后发现58个具有相同的变化趋势。

为了探索差异蛋白变化的机制,作者对比了转录组数据库,发现45%的上调蛋白受到转录后修饰的影响。为了了解这些蛋白是否可以在脑脊液中被检测到,作者对13个脑脊液样本进行了分析(5 control, 8AD),发现其中8个蛋白是具有一致变化趋势的。而这8个蛋白中有4个是被之前报道过,另外4个是新发现的潜在的AD标志物。

作者还用混合样本做了磷酸化蛋白组学,发现差异的磷酸化蛋白和差异的蛋白只有11个名称是共有的,预示着磷酸化信息作为一个新层面是全蛋白的很好的互补数据。作者还根据磷酸化底物的水平对激酶活性进行了评估,并且发现了28个在AD中高激活的激酶,涵盖几乎所有的之前报道的Tau激酶(n = ~11)。虽然大多数的激酶在蛋白水平没有改变,但是有些在磷酸化水平有明显的上升,并且MAPK负调节子DUSP6在AD中显著下降。这些结果证明了MAP激酶信号激活参与了AD的发病机制。

为了探索Aβ富集产生的分子事件,作者从Banner Sun 和 Mount Sinai数据集筛选出28个Aβ相关的差异蛋白(FDR<10%)。比较了5xFAD模型和人类样本的差异,发现5xFAD模型与晚期的AD人类患者的蛋白分子特征最接近,而不是早期或无症状患者。

最后,作者通过整合7种数据对蛋白进行排序,并进行GSEA分析通路,寻找AD关键通路。并且作者做了Aβ相关蛋白在人类样本的免疫染色,发现MDK, NTN1,SMOC1 和 ICAM1明显富集在一些淀粉样斑块中,与Aβ的共定位染色中发现,与MDK, NTN1是高度一致的,与SMOC1 和 ICAM1部分一致。最后作者通过Aβ40的柱子与高度纯化的重组蛋白MDK,NTN1,SMOC1 和 ICAM1进行亲和结合试验发现,MDK 和 NTN1可以直接和Aβ40结合,证明在AD中,这两种蛋白和Aβ一起执行功能。

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S089662731931058X

评论:刘志伟

♦ 用于图片分类的Vision Transformer模型

图源:文章截图

来自英特尔视觉计算实验室的Alexey Dosovitskiy团队在arXiv上发表了论文“AN IMAGE IS WORTH 16X16 WORDS: TRANSFORMERS FOR IMAGE RECOGNITION AT SCALE” 提出了用于图片分类的Vision Transformer(ViT)模型。

Transformer架构是目前自然语言处理任务的事实标准,但是其在计算机视觉领域的应用仍然有限。文中提到的ViT模型将一个图片分为许多16*16的patches,把这些patches视为一个一个的单词,然后再使用Transformer架构进行处理,成功地将处理自然语言的模型应用到了图片识别领域。当对大量数据进行与训练并传输到多个中型或小型图像识别基准(ImageNet、CIFAR-100、VTAB等)时,与最先进的卷积网络相比,Vision Transformer(ViT)获得了优异的结果,同时需要的训练计算资源大大减少。

同时笔者也测试了ViT和Res_net_18在同一DIAT训练集上的表现,它们的最佳预测准确率分别为0.85和0.78,证明了ViT模型在DIAT数据集上的可用性。

https://arxiv.org/abs/2010.11929

评论:周海洋

♦ 糖代谢相关的模块和AD的病理特征、认知相关性

图源:论文截图

图源:文章Figure

美国埃默里大学医学院Nicholas T. Seyfried和Erik C. B. Johnson小组通过对453个人类大脑的后侧前额叶皮层脑组织样本(包括Control,AD和无症状AD)的蛋白网络模块分析,发现其中糖代谢相关的模块和AD的病理特征、认知相关性最强。这个模块中富集了很多AD基因组风险因子。

具体的,利用非标定量得到453个人脑样本的5688个可定量蛋白,去除50%以上缺失值和年龄、性别、死后间隔时间的影响后,得到矫正后的3334个可定量蛋白在453个样本上的表达矩阵。采用WGCAN对该表达矩阵进行分析,得到13个蛋白共表达模块。模块大小在20-254个蛋白范围内,且这些共表达模块利用其它分析方法(t-distributed stochastic neighbor embedding analysis)也可以得到同样的结果。

其中,发现M4模块(糖代谢,星型细胞、小胶质细胞)与AD有非常高的相关性。并且做了额外的340个脑组织TMT标记,样本数据也可以得到这些模块。作者还对1016个脑样本的模块蛋白做了SRM靶向蛋白组学分析,发现跟模块蛋白的表达趋势和之前的分析结果一致。为了探究年龄对AD的影响,作者对30-69岁的84个AD人脑后侧前额叶皮层样本进行了非标定量分析,下的结论是AD和年龄确实有关,但是具体怎么有关,没有说清楚。

此外,作者还想知道这些AD蛋白共表达模块在其他6种神经退行性疾病(ALS, FTLD-TDP, PSP, CBD, PD/PDD和MSA)中是否有变化,利用非标定量分析了331个人脑后侧前额叶皮层样本的蛋白组学,结论是只有在FTLD-TDP和CBD中有与AD相似的模块。作者重点分析了M4模块(糖代谢,星型细胞、小胶质细胞),发现AD中偏向表达一些具有保护作用的标志物,并发现小胶质细胞标志物表达量在Abeta淀粉样斑块刺激后升高,但是在脂多糖的刺激下降低。

最后,作者分析了389个血液样本的蛋白组学(TMT标记,没有分组分也没有去除高峰度蛋白),发现M4模块中的17个蛋白可以被定量到并且在AD中高表达,有部分蛋白(比如CD44, PRDX1 and DDAH2)在无症状AD中也有显著上升表达。

https://doi.org/10.1038/s41591-020-0815-6

评论:刘志伟
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