Nat Med|免疫健康新视角:血液转录组学与血清蛋白的整合分析

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7月3日,NIH下属国立过敏与传染病研究所(NIAID)的 John S. Tsang团队及合作者在 Nature Medicine(IF:58.7)发表 A unified metric of human immune health 一文,介绍了一种新的方法来定义和量化人体免疫健康(IHM),并展示了它在不同疾病状态和健康衰老中的强大区分能力。

图1 论文截图

- 提纲挈领 -

文章研究了22种单基因免疫疾病,通过整合全血转录组学、血清中1300多种循环蛋白的测量以及免疫细胞频率和血液学参数,对228名患者样本和42名健康对照进行了分析。利用加权基因共表达网络分析(WGCNA)发现12个转录模块和10个蛋白模块。进一步,通过JIVE分析将血液转录组学和血清蛋白数据整合,发现一个新的免疫健康轴jPC1,该轴与健康人群的免疫状态高度相关,并且通过机器学习建立了“免疫健康指标”(IHM)。IHM能够预测健康衰老、疾病活动性以及对治疗和疫苗接种的反应,表明其在评估个体免疫健康状态方面具有重要应用价值。

 

研究的核心观点是免疫失调(包括免疫感知和反馈机制的破坏)在多种疾病中扮演着重要角色。单基因疾病提供了独特且渗透性强的遗传干扰,可以揭示人类免疫的机制和原理。然而,以系统免疫学方法同时分析多种单基因疾病的研究尚未进行过,研究者认为这可能揭示健康免疫系统的特征。

研究采用了免疫概况分析和机器学习方法,同时评估患有多种单基因免疫疾病的患者和匹配的健康参与者的免疫状态。研究发现,这种分析方法不仅在单基因疾病中捕捉到健康的偏离,还在健康衰老、多基因免疫疾病和其他病理条件下显示出相同的效果。

研究的结果提供了一个定义免疫健康的概念框架,并提出了可以支持精准医学的生物标志物。具体结果如下:


结果1:
22种单基因免疫疾病概览

研究人员通过整合全血转录组学、血清中超过1300种循环蛋白的测量、免疫细胞频率和血液学参数,对228名患者(包含22种单基因免疫疾病)和42名健康参与者的样本进行了比较分析。

研究发现,大多数免疫状态参数的变化主要来源于个体差异,而不是疾病本身的影响。使用加权基因共表达网络分析(WGCNA)减少数据维度,得出12个转录组模块和10个蛋白模块,揭示了不同免疫细胞类型和功能模块之间的关联。

此外,研究人员还发现了一些疾病特异性特征,如腺苷脱氨酶2缺乏症患者的高IL-23水平和慢性肉芽肿病患者的高干扰素相关信号,表明个体免疫状态差异是主要变异来源。

图2 研究和数据概览

 

结果2:
免疫健康的新轴线

研究人员通过JIVE(联合和个体变异解释)分析方法,整合了血液转录组和循环血清蛋白数据,以分析个体免疫状态的异质性。

研究发现,血液转录组和血清蛋白数据相互加强,并且各自提供独特的信息。共享的jPC(joint principal components,联合主成分)显示出与先天免疫、炎症和IFN相关过程负相关,而与NK细胞频率等参数正相关,表明jPC1可能是一个衡量免疫和健康功能的综合性指标。

此外,通过jPC1和jPC2在患者和健康参与者中的比较,显示出健康参与者在jPC1上的分布范围较广,这表明jPC1能够定量评估临床健康个体的免疫健康信息。

图3 整合全血转录组和血清蛋白数据的 JIVE 分析概念概述


结果3:
人类免疫健康的统一指标

研究人员通过监督机器学习建立模型来区分健康个体和患病个体,并计算个体的免疫指标(IHM,immune health metric)。使用不同数据组合的随机森林分类器表现良好,表明仅使用循环蛋白数据也能有效区分健康和患病个体。

模型验证显示,预测参数包括红细胞分布宽度、炎症标志物(唾液酸粘附素、C反应蛋白)、髓细胞/巨噬细胞信号(MIP-1α、LD78β)和循环自然杀伤细胞频率。IHM评分与无监督分析得到的jPC1高度相关,健康个体的IHM评分显著高于大多数疾病组。

研究还通过转录组和循环蛋白数据衍生出IHM替代标志物,在独立数据集中表现良好,进一步验证了IHM作为免疫健康统一指标的有效性。


结果4:
IHM预测健康衰老

研究发现,在健康个体中,IHM评分和jPC1与年龄呈负相关——即随着年龄增长,免疫健康状况下降。即使控制了细胞频率等因素,IHM仍与年龄相关。

通过验证IHM在独立数据集中的表现,研究人员发现IHM评分与年龄在不同健康群体中也呈现负相关。此外,IHM与老化相关炎症、衰弱标志物如CXCL9/MIG和Rockwood衰弱评分中的蛋白质相关。

与另一免疫老化评分IMM-AGE的比较显示,虽然两者存在部分基因的重叠,但IHM在区分健康和疾病状态方面表现更佳,显示出独立于年龄的免疫健康状态。

 

结果5:
IHM预测健康状态和干预结果

研究发现,IHM能够有效预测自身免疫性疾病的健康状态,并能跟踪疾病活动的变化。在早期类风湿关节炎患者中,IHM显示出与疾病活动的关联,并且能够区分治疗响应者和非响应者。

此外,IHM还能预测疫苗接种前个体的免疫反应水平,尤其在老年人群体中表现出显著预测能力。这些研究结果显示了IHM作为免疫健康的指标,在多种健康和疾病情况下的应用潜力和生物学意义。


总 结

总的来说,这项研究开发的IHM利用了对正常免疫功能的多种遗传干扰(genetic perturbations),并且这种指标在不同人群和生物学背景下具有很强的普适性。开放平台允许使用自定义输入数据计算IHM,代表了朝着精准医学目标迈出的积极一步。

同时,研究承认了一些限制,包括总体血液转录组测量可能受到循环免疫细胞频率等因素的影响,以及研究中重复样本的患者数量较少。

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