“对付” 甲状腺疾病:从中医草药,到AI精准诊断

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近几十年来,甲状腺疾病患病率逐年升高,已成为现代人的一大健康威胁。常见的甲状腺疾病大致分甲亢、甲减、甲状腺结节与甲状腺癌四类。据统计,平均每2个成年人中,就有1个人可能患上甲状腺结节。

虽然绝大多数的甲状腺结节都是良性的,但这并不代表甲状腺结节患者可以高枕无忧。一旦发现结节长太大或者恶化,很可能就需要做切除手术。

三国时期的 “甲状腺切除术” 非常粗放,病人 “十人九死”,随着现代医学的进步,甲状腺切除手术如今已经 “十拿九稳”。

遗憾的是,甲状腺结节的良恶性判断依然有一定的不确定性。即使我们现在有着先进的诊疗技术,医生也难以在手术前精确地对甲状腺结节和肿瘤的良恶性进行判断,仍然有一大批患者面临着 “该不该切” “部分切除还是全切除” 的抉择问题。

甚至大多数结节切除之后,病理检查结果却显示是良性的,或许这些患者原本不需要做手术切除,不需要承担手术带来的风险。

有没有一种足够可靠的方法能够帮助患者进行判断?现在在疾病诊疗、健康管理和药物研发领域逐渐占有一席之地的AI(人工智能技术),能否给甲状腺结节诊断带来一些思路?

甲宝玉 | 撰文

“有问题,找医生” 是现代人深入骨髓的共识。发达的现代医疗之下,科学家和医疗工作者依然在不断地探索更好的医疗手段,以惠及更多的病人。
几千年历史长河中,医疗技术不发达的古人是如何面对甲状腺疾病的?国内外对甲状腺的认识又经历了怎样的坎坷?

前赴后继:中外认识甲状腺疾病的历史

历史上,最早认识和研究甲状腺的是我国古人。在中国古代,甲状腺肿大的病例就有出现,中医称之为 “瘿(yĭng)”,早在《山海经》中就有关于甲状腺肿大的记载:“……名曰杜衡,可以走马,食之已瘿”(山里长着一种叫杜衡的草药,骑马的人佩戴上它,可以使马跑得快,吃了它可以治疗脖子上的肿块)。

杜衡(Asarum forbesii) 图片来源:Wikipedia

《吕氏春秋·尽数篇》里记载了地理环境对 “瘿” 的发病率的影响因素,“轻水所,多秃与瘿人”:水里面的盐份或其他矿物质少的地方,秃头的人和患甲状腺肿大的人比较多。(真·令人头秃……)
当古人发现了这个病症后,就开始寻找相应的解决办法。
《神农本草经》中有言,“海藻,味苦寒,主瘿瘤气”。也就是说,我国古人两千多年前就发现了海藻能治疗 “大脖子病”。
实际上,甲状腺的相关手术在我国古代也出现得相当早。《三国志·魏书》里讲到,曹魏名臣贾逵 “发愤生瘿,后所病稍大,自启愿欲令医割之”。不过,在医学不太发达的三国,甲状腺手术的风险也是相当大的,因此曹操劝阻贾逵 “吾闻十人割瘿九人死”。
整体上看,我国古代医者对甲状腺疾病的研究可谓遍地生花。
晋代葛洪的《肘后方》也记载着,用海藻和昆布(一种具有很高药用价值的海藻)可以治疗瘿病;唐代孙思邈的《千金方》中,分别论述过瘿瘤等病的针灸取穴治疗方法;明代《普济方》收集的方剂中也包括了治疗瘿瘤者的方法;清代也有不少医家对瘿瘤的诊治进行过探索。
西医关于甲状腺疾病的探索历史,相比中医要晚一些。大概在5世纪末,西方对甲状腺肿大的描述也逐渐出现,而与甲状腺相关的手术则出现在10~12世纪。
16世纪早期,一位意大利学者维萨利斯(Vesalius)第一次描述了甲状腺的解剖学特征。
而甲状腺这个称谓的由来,是1654年英国解剖学家托马斯·华通(Thomas Wharton)认为这个腺体形似遁甲,因此把这个腺体命名为甲状腺(Thyroid)。不过当时人们对它的生理功能并不了解,多数人认为甲状腺是没有功能的。
自19世纪起,西方医学对甲状腺的研究突飞猛进。
1811年,法国化学家贝尔纳·库尔图瓦(Bernard Courtois)发现了海草灰中的碘元素。1816年,英国化学家威廉·普鲁特(William Prout)在验证碘的功效时,勇敢地做了第一个吃螃蟹的人,他在自己的身上试验了碘的毒性,并且验证了碘可以用于治疗甲状腺肿大。
人们意识到 “甲状腺是有功能的” 这个事实,还要感谢英国一位名叫金(King)的形态学家,1836年,他发现实验动物在切除甲状腺之后会出现水肿。因此他得出结论:甲状腺有它的功能。
在随后的半个世纪里,西方医学工作者纷纷开始研究甲状腺的功能,他们发现了甲状腺功能减退和亢进的现象,并指出甲减和甲亢的病因分别是甲状腺功能的丧失和高度活跃。
到19世纪中期,西方关于甲状腺结节手术的记录已经有100多例。20世纪以来,原子物理学发展起来,它和医学结合,产生了原子核医学,带动了医学的发展。因此,关于甲状腺领域的研究突飞猛进:人们不仅发现了甲状腺的激素调节机制,还寻找到了许多治疗甲状腺疾病的方法。
不论是中国古代医学还是近现代西方医学,前人前赴后继地研究所得的成果,无疑都是现代医学的根基。而现代临床医学又是如何在前人的地基上,筑起甲状腺疾病诊疗的高楼?

有利有弊:目前常用的诊断手段

目前,在甲状腺疾病的诊断上,临床上已有不少成熟的方法,如超声诊断、细针穿刺活检(Fine needle aspiration,FNA)等。
超声是临床上检测甲状腺疾病时常用的一种方法,它具有灵敏性高、特异性强等特点,能够对甲状腺的大小、体积和血流情况做定性、定量和定位测量。
当然,要做到甲状腺诊疗的规范化、个体差异化和精准化,需要有专业、准确的超声诊断水平。近十年来,超声诊断的技术和分辨率在不断地提高,已经成为诊断甲状腺疾病的重要手段。
FNA是在超声的引导下对甲状腺结节进行穿刺,并取出一部分结节组织来进行病理检查,从而进一步判断甲状腺结节的良恶性。FNA的优点在于,可以进一步判断患者是否确实需要进行甲状腺手术,因此它能够避免一些临床上不必要的手术,帮助一些患者远离手术可能带来的风险和后遗症。
但根据目前比较权威的诊断分类方法,是没有办法完全精准判断甲状腺结节良恶性的。通过FNA获得的组织样本的病理报告大致可以分为以下六种:良性、无法诊断、不明确的滤泡性病变、可疑滤泡性肿瘤、可疑恶性肿瘤、恶性肿瘤。
这个分类方式也就说明,在目前的医疗手段下,并非所有的患者都可以通过FNA准确诊断出甲状腺结节的良恶性,他们还是要面对 “切,还是不切” 这个难以抉择的问题。

AI+蛋白质组学:助力精准医疗

随着医学技术的进步,有没有一种办法能够更准确地判断甲状腺的状态、诊断甲状腺结节的良恶性?
近些年,AI(人工智能)用一种 “豪横” 的方式闯入了我们的视野,从打败世界围棋冠军、到预测蛋白质结构、再到诊断癌症,AI的身影无处不在。
目前,科学家正左手拿着AI、右手拿着蛋白质组学,朝着甲状腺疾病的精准治疗迈进。
据西湖欧米研发总监、生物化学与分子生物学博士陈晨介绍,不同类型的细胞拥有不同的形态和生理功能,它们之间的蛋白质种类和含量也存在差异。在甲状腺结节由良性发展到恶性的阶段,结节内细胞也会发生变化。因此,可以通过甲状腺组织样本中蛋白质组的差异情况对甲状腺结节的良恶性进行判断。
陈晨指出,基于定量蛋白质组学的方法来研究某种疾病,一般会使用患者与健康人群的蛋白质组学定量数据进行对比。通过生物信息学与生物统计学的分析,我们就有可能发现与疾病发生发展相关的一系列蛋白质。

某种疾病的蛋白质组学分析结果:每一个点代表一个蛋白质,每种颜色代表一种蛋白质的功能

但临床蛋白质组面临着额外的问题:由于样本数量多,传统的生物信息学和生物统计学工具在处理大批量样本的高通量蛋白质组学的定量数据时表现并不理想。因此,我们需要借助新的工具来从海量的数据中找到最关键的蛋白质。
这时候就轮到AI出场了。
研究人员可以使用AI中常用的 “神经网络模型算法” 对蛋白质数据进行处理。关于 “神经网络模型算法”,有一个经典的例子:要让AI分析出一张图片上是人还是动物,AI会将图片上的每一个像素点作为输入层的一个信息,这些信息在经过AI的迭代计算后形成一个算法,最后输出一个 “是人” 或者 “是动物” 的结果。
神经网络模型在经过大量人或动物图片的训练之后,就能从中学习并提取到其中的关键信息,从而对照片上的人或者动物做出判断。在模型判断出错的情况下,研究人员还可以告诉模型:你错了。于是模型会反过来对算法进行调整。
通过足够多的训练之后,AI就可以得到一个经过优化的模型。此时再随机给AI一张图片,它就可以做出准确的判断。

区分人和动物的神经网络模型示意图

同样,如果将输入的图片换成我们要研究的蛋白质组数据,在经过足够的蛋白质组数据的训练后,AI就可以对这类疾病进行准确的判断。
经过训练和测试的AI模型可以通过蛋白质组学数据,对临床上难以判断的甲状腺结节/肿瘤的良恶性进行准确判断,达到精准诊断和精准治疗的目的。

AI和蛋白质组学结合,对甲状腺疾病进行精准的诊断和分类

总的来说,AI和蛋白质组学的结合能够有力地助力精准医疗,最终达到提升人类健康水平的目的,我们也期待这项技术在不久的将来进入市场,给众多甲状腺疾病患者提供便利。

参考资料:

1.山海经/佚名.上海古籍出版社

2.吕氏春秋/吕不韦.阅文公版书

3.《神农本草经》十家注/李成文等.人民卫生出版社

4.三国志/陈寿等.上海古籍出版社

5.备急千金要方校译/孙思邈等.人民卫生出版社

6.肘后备急方/葛洪等.中国中医药出版社

7.初识,它还不叫甲状腺

8.Fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules: advantages, limitations, and effect - PubMed (nih.gov)

9.Bethesda Classification of Thyroid Nodule Fine Needle Aspirations (endocrineny.com)

近几十年来,甲状腺疾病患病率逐年升高,已成为现代人的一大健康威胁。常见的甲状腺疾病大致分甲亢、甲减、甲状腺结节与甲状腺癌四类。据统计,平均每2个成年人中,就有1个人可能患上甲状腺结节。

虽然绝大多数的甲状腺结节都是良性的,但这并不代表甲状腺结节患者可以高枕无忧。一旦发现结节长太大或者恶化,很可能就需要做切除手术。

三国时期的 “甲状腺切除术” 非常粗放,病人 “十人九死”,随着现代医学的进步,甲状腺切除手术如今已经 “十拿九稳”。

遗憾的是,甲状腺结节的良恶性判断依然有一定的不确定性。即使我们现在有着先进的诊疗技术,医生也难以在手术前精确地对甲状腺结节和肿瘤的良恶性进行判断,仍然有一大批患者面临着 “该不该切” “部分切除还是全切除” 的抉择问题。

甚至大多数结节切除之后,病理检查结果却显示是良性的,或许这些患者原本不需要做手术切除,不需要承担手术带来的风险。

有没有一种足够可靠的方法能够帮助患者进行判断?现在在疾病诊疗、健康管理和药物研发领域逐渐占有一席之地的AI(人工智能技术),能否给甲状腺结节诊断带来一些思路?

甲宝玉 | 撰文

“有问题,找医生” 是现代人深入骨髓的共识。发达的现代医疗之下,科学家和医疗工作者依然在不断地探索更好的医疗手段,以惠及更多的病人。
几千年历史长河中,医疗技术不发达的古人是如何面对甲状腺疾病的?国内外对甲状腺的认识又经历了怎样的坎坷?

前赴后继:中外认识甲状腺疾病的历史

历史上,最早认识和研究甲状腺的是我国古人。在中国古代,甲状腺肿大的病例就有出现,中医称之为 “瘿(yĭng)”,早在《山海经》中就有关于甲状腺肿大的记载:“……名曰杜衡,可以走马,食之已瘿”(山里长着一种叫杜衡的草药,骑马的人佩戴上它,可以使马跑得快,吃了它可以治疗脖子上的肿块)。

杜衡(Asarum forbesii) 图片来源:Wikipedia

《吕氏春秋·尽数篇》里记载了地理环境对 “瘿” 的发病率的影响因素,“轻水所,多秃与瘿人”:水里面的盐份或其他矿物质少的地方,秃头的人和患甲状腺肿大的人比较多。(真·令人头秃……)
当古人发现了这个病症后,就开始寻找相应的解决办法。
《神农本草经》中有言,“海藻,味苦寒,主瘿瘤气”。也就是说,我国古人两千多年前就发现了海藻能治疗 “大脖子病”。
实际上,甲状腺的相关手术在我国古代也出现得相当早。《三国志·魏书》里讲到,曹魏名臣贾逵 “发愤生瘿,后所病稍大,自启愿欲令医割之”。不过,在医学不太发达的三国,甲状腺手术的风险也是相当大的,因此曹操劝阻贾逵 “吾闻十人割瘿九人死”。
整体上看,我国古代医者对甲状腺疾病的研究可谓遍地生花。
晋代葛洪的《肘后方》也记载着,用海藻和昆布(一种具有很高药用价值的海藻)可以治疗瘿病;唐代孙思邈的《千金方》中,分别论述过瘿瘤等病的针灸取穴治疗方法;明代《普济方》收集的方剂中也包括了治疗瘿瘤者的方法;清代也有不少医家对瘿瘤的诊治进行过探索。
西医关于甲状腺疾病的探索历史,相比中医要晚一些。大概在5世纪末,西方对甲状腺肿大的描述也逐渐出现,而与甲状腺相关的手术则出现在10~12世纪。
16世纪早期,一位意大利学者维萨利斯(Vesalius)第一次描述了甲状腺的解剖学特征。
而甲状腺这个称谓的由来,是1654年英国解剖学家托马斯·华通(Thomas Wharton)认为这个腺体形似遁甲,因此把这个腺体命名为甲状腺(Thyroid)。不过当时人们对它的生理功能并不了解,多数人认为甲状腺是没有功能的。
自19世纪起,西方医学对甲状腺的研究突飞猛进。
1811年,法国化学家贝尔纳·库尔图瓦(Bernard Courtois)发现了海草灰中的碘元素。1816年,英国化学家威廉·普鲁特(William Prout)在验证碘的功效时,勇敢地做了第一个吃螃蟹的人,他在自己的身上试验了碘的毒性,并且验证了碘可以用于治疗甲状腺肿大。
人们意识到 “甲状腺是有功能的” 这个事实,还要感谢英国一位名叫金(King)的形态学家,1836年,他发现实验动物在切除甲状腺之后会出现水肿。因此他得出结论:甲状腺有它的功能。
在随后的半个世纪里,西方医学工作者纷纷开始研究甲状腺的功能,他们发现了甲状腺功能减退和亢进的现象,并指出甲减和甲亢的病因分别是甲状腺功能的丧失和高度活跃。
到19世纪中期,西方关于甲状腺结节手术的记录已经有100多例。20世纪以来,原子物理学发展起来,它和医学结合,产生了原子核医学,带动了医学的发展。因此,关于甲状腺领域的研究突飞猛进:人们不仅发现了甲状腺的激素调节机制,还寻找到了许多治疗甲状腺疾病的方法。
不论是中国古代医学还是近现代西方医学,前人前赴后继地研究所得的成果,无疑都是现代医学的根基。而现代临床医学又是如何在前人的地基上,筑起甲状腺疾病诊疗的高楼?

有利有弊:目前常用的诊断手段

目前,在甲状腺疾病的诊断上,临床上已有不少成熟的方法,如超声诊断、细针穿刺活检(Fine needle aspiration,FNA)等。
超声是临床上检测甲状腺疾病时常用的一种方法,它具有灵敏性高、特异性强等特点,能够对甲状腺的大小、体积和血流情况做定性、定量和定位测量。
当然,要做到甲状腺诊疗的规范化、个体差异化和精准化,需要有专业、准确的超声诊断水平。近十年来,超声诊断的技术和分辨率在不断地提高,已经成为诊断甲状腺疾病的重要手段。
FNA是在超声的引导下对甲状腺结节进行穿刺,并取出一部分结节组织来进行病理检查,从而进一步判断甲状腺结节的良恶性。FNA的优点在于,可以进一步判断患者是否确实需要进行甲状腺手术,因此它能够避免一些临床上不必要的手术,帮助一些患者远离手术可能带来的风险和后遗症。
但根据目前比较权威的诊断分类方法,是没有办法完全精准判断甲状腺结节良恶性的。通过FNA获得的组织样本的病理报告大致可以分为以下六种:良性、无法诊断、不明确的滤泡性病变、可疑滤泡性肿瘤、可疑恶性肿瘤、恶性肿瘤。
这个分类方式也就说明,在目前的医疗手段下,并非所有的患者都可以通过FNA准确诊断出甲状腺结节的良恶性,他们还是要面对 “切,还是不切” 这个难以抉择的问题。

AI+蛋白质组学:助力精准医疗

随着医学技术的进步,有没有一种办法能够更准确地判断甲状腺的状态、诊断甲状腺结节的良恶性?
近些年,AI(人工智能)用一种 “豪横” 的方式闯入了我们的视野,从打败世界围棋冠军、到预测蛋白质结构、再到诊断癌症,AI的身影无处不在。
目前,科学家正左手拿着AI、右手拿着蛋白质组学,朝着甲状腺疾病的精准治疗迈进。
据西湖欧米研发总监、生物化学与分子生物学博士陈晨介绍,不同类型的细胞拥有不同的形态和生理功能,它们之间的蛋白质种类和含量也存在差异。在甲状腺结节由良性发展到恶性的阶段,结节内细胞也会发生变化。因此,可以通过甲状腺组织样本中蛋白质组的差异情况对甲状腺结节的良恶性进行判断。
陈晨指出,基于定量蛋白质组学的方法来研究某种疾病,一般会使用患者与健康人群的蛋白质组学定量数据进行对比。通过生物信息学与生物统计学的分析,我们就有可能发现与疾病发生发展相关的一系列蛋白质。

某种疾病的蛋白质组学分析结果:每一个点代表一个蛋白质,每种颜色代表一种蛋白质的功能

但临床蛋白质组面临着额外的问题:由于样本数量多,传统的生物信息学和生物统计学工具在处理大批量样本的高通量蛋白质组学的定量数据时表现并不理想。因此,我们需要借助新的工具来从海量的数据中找到最关键的蛋白质。
这时候就轮到AI出场了。
研究人员可以使用AI中常用的 “神经网络模型算法” 对蛋白质数据进行处理。关于 “神经网络模型算法”,有一个经典的例子:要让AI分析出一张图片上是人还是动物,AI会将图片上的每一个像素点作为输入层的一个信息,这些信息在经过AI的迭代计算后形成一个算法,最后输出一个 “是人” 或者 “是动物” 的结果。
神经网络模型在经过大量人或动物图片的训练之后,就能从中学习并提取到其中的关键信息,从而对照片上的人或者动物做出判断。在模型判断出错的情况下,研究人员还可以告诉模型:你错了。于是模型会反过来对算法进行调整。
通过足够多的训练之后,AI就可以得到一个经过优化的模型。此时再随机给AI一张图片,它就可以做出准确的判断。

区分人和动物的神经网络模型示意图

同样,如果将输入的图片换成我们要研究的蛋白质组数据,在经过足够的蛋白质组数据的训练后,AI就可以对这类疾病进行准确的判断。
经过训练和测试的AI模型可以通过蛋白质组学数据,对临床上难以判断的甲状腺结节/肿瘤的良恶性进行准确判断,达到精准诊断和精准治疗的目的。

AI和蛋白质组学结合,对甲状腺疾病进行精准的诊断和分类

总的来说,AI和蛋白质组学的结合能够有力地助力精准医疗,最终达到提升人类健康水平的目的,我们也期待这项技术在不久的将来进入市场,给众多甲状腺疾病患者提供便利。

参考资料:

1.山海经/佚名.上海古籍出版社

2.吕氏春秋/吕不韦.阅文公版书

3.《神农本草经》十家注/李成文等.人民卫生出版社

4.三国志/陈寿等.上海古籍出版社

5.备急千金要方校译/孙思邈等.人民卫生出版社

6.肘后备急方/葛洪等.中国中医药出版社

7.初识,它还不叫甲状腺

8.Fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules: advantages, limitations, and effect - PubMed (nih.gov)

9.Bethesda Classification of Thyroid Nodule Fine Needle Aspirations (endocrineny.com)

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