Cell Metab|多组学揭示:运动对大鼠线粒体的复杂影响

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线粒体在维持全身代谢稳态中发挥着关键作用,耐力运动训练可改变线粒体活动,但缺乏对这些适应性变化的系统性表征。

5月2日,美国斯坦福大学的Malene E. Lindholm团队在 Cell Metabolism (IF:29)发表了新的研究:The mitochondrial multi-omic response to exercise training across rat tissues,揭示了大鼠各种组织中线粒体对耐力训练的多组学反应。

图1 论文截图

研究通过对19种大鼠组织中线粒体分析的时间性多组学变化,揭示了耐力训练对肾上腺、棕色脂肪、结肠、心脏和骨骼肌等组织的显著影响。此外,研究发现运动诱导的蛋白质网络在2型糖尿病和肝硬化中下调,进一步指出了运动对线粒体功能的重要性。

图2 图文摘要


结果1:
耐力训练改变了各种组织中线粒体体积的生物标志物

研究人员使用了6个月大的F344大鼠,进行了1、2、4或8周的渐进性耐力训练。结果显示,耐力训练后大鼠的最大摄氧量(VO2max)得到了显著提高,同时在部分组织中观察到线粒体生物标志物的变化。

结果显示,在19种组织中,有15种组织的至少有一种生物标志物在训练后发生了显著变化。以第8周为例,有8种组织中线粒体读数的百分比发生了变化,且与mtDNA的变化方向一致。

研究采用了多组学方法对血液、组织和细胞进行分析,以评估耐力训练对线粒体体积的影响。结果显示,耐力训练引起了多种组织中线粒体生物标志物的显著变化,揭示了训练对线粒体的组织特异性影响。

图3 实验设计。从保持久坐(SED)或完成 1、2、4 或 8 周渐进式跑步机运动训练的雄性/雌性大鼠身上收集了19种组织,对收集的组织进行了表观基因组学(8个组织)、转录组学(19个组织)、蛋白质组学(7个组织)、PTMs(磷酸化蛋白质组7个组织;乙酰组和泛素组2个组织)和代谢组学(19 个组织)分析。

 

结果2:
线粒体对耐力训练的多组学反应主要为组织特异性

研究人员利用了MitoCarta 3.0来识别线粒体相关基因和蛋白质,并使用Heden等人的数据来选择线粒体代谢产物。

结果显示,耐力训练在各种组织和组学水平上都调节了线粒体相关分子。在至少一种性别和组织中,共有719个基因(占所有线粒体相关转录本的63%)和513个蛋白质(占所有线粒体相关蛋白质的38%)随着训练发生了显著变化。对此,响应最强烈的组织包括肾上腺、棕色脂肪、血液、结肠、心脏、肝脏、骨骼肌和皮下脂肪组织。多种分析结果表明,线粒体对训练相关的响应主要是组织特异性的,且具有较低的跨组织相关性和适度的重叠。

训练后的线粒体适应主要表现为氧化磷酸化途径的上调和线粒体膜动态的改变。性别之间的差异性反应主要表现在皮下白色脂肪组织中。这项研究还发现,在结肠中,训练对肠癌风险的降低可能有潜在影响,但这需要进一步的功能研究来验证。


结果3:
肾上腺和棕色脂肪对耐力训练表现出不同的转录动力学

研究人员使用了两种方法来分析肾上腺和棕色脂肪对耐力训练表现出不同的转录动力学。一种是在差异分析结果中添加线粒体体积标志物作为协变量,发现这主要影响了褐色脂肪组织和肾上腺的转录组。

另一种是利用DREM方法识别潜在的线粒体响应的上游调节因子,结果显示在褐色脂肪组织中,PPARA、PPARD等已知的线粒体代谢基因调节因子与雄性在后期线粒体相关基因的下调相关联。而在肾上腺数据中,Ppargc1a遵循相同的主要聚类轨迹,即雄性在第1周增加,雌性在第8周减少。这些结果集体表明了潜在的PGC1ɑ和线粒体生物合成的上游调节因子。


结果4:
训练诱导骨骼肌线粒体代谢的性别一致性上调

研究结果显示,性别一致的SKM-GN(腓肠肌-骨骼肌)分析指标呈现出随着时间推移的整体上调趋势,主要是由蛋白质丰度的改变驱动的,其中OXPHOS的变化在转录本和蛋白质中都有所体现。与此相反,脂质代谢和TCA循环酶几乎完全在蛋白质水平上调控。

研究还观察到雌性特别增加了SKM-GN中的脂肪酸氧化蛋白。此外,训练还诱导了线粒体清除受损线粒体的MITOPHAGY途径的转录诱导和DRP1的增加,以及线粒体未折叠蛋白应激响应的转录诱导。

这些结果表明,训练可以通过多个水平的调控来提高骨骼肌的氧化能力,这对于预防线粒体功能的衰退至关重要。

图4 耐力训练诱导骨骼肌中代谢蛋白质丰度的增加在很大程度上与性别一致


结果5:
耐力训练改变了心脏线粒体乙酰组

研究发现,耐力训练导致心脏线粒体分析物的转录本和蛋白质在不同时间点上呈现出性一致的上调轨迹,并且在第8周表现出延迟下调。训练增加了OXPHOS基因的转录水平,而TCA、支链氨基酸(BCAA)和脂肪酸代谢途径在多个组学中得到调控。此外,训练还引起了心脏组织TCA酸和氨基酸的显着富集。

研究还发现,耐力训练诱导了心脏线粒体蛋白的多个乙酰化变化,这些变化主要发生在多个生物能量途径的关键蛋白上,包括多个β-氧化、BCAA和TCA循环酶。这些发现表明,耐力训练可以显著影响特定的心脏线粒体蛋白的乙酰化水平。


结果6:
耐力训练诱导肝脏代谢蛋白乙酰组的重塑

训练会改变肝脏线粒体中的乙酰组,这对于肝脏线粒体功能的改善至关重要,但其分子机制尚不清楚。

在训练的八周内,肝脏的线粒体分析物在所有 “组”(omes)中都发生了变化,其中大多数变化发生在蛋白质和后转录翻译修饰水平。肝脏几乎没有转录水平的变化,这可能与肝脏中mRNA的高转录率有关。

肝脏乙酰化主要受到训练的影响,而且大多数差异乙酰化的蛋白质丰度保持不变,表明这是一种特定的转录后调节机制。乙酰化的蛋白质主要涉及脂质代谢、氧化磷酸化和支链氨基酸降解途径。

图5 雄性和雌性大鼠肝脏中蛋白质丰度变化与乙酰化之间的相关性。粉色为MitoCarta中的蛋白质;灰色为其他蛋白质。


结果7:
训练上调了在2型糖尿病和肝硬化中下调的蛋白质网络

研究人员进行了疾病本体论富集分析,发现肝脏上调和下调的分析组中最显著的富集是NAFLD和其他代谢疾病术语。其次,他们将结果与九个蛋白质组学病例对照数据集进行了比较,发现了与T2D(骨骼肌)、肥胖和肝硬化(肝脏)以及肥厚型心肌病和心力衰竭(心肌)相关的显著重叠。

接着,他们研究了训练对响应的protein signatures的方向性,与T2D患者的protein signatures相比,发现在大鼠中有一个强烈的相反调节。此外,他们在肝脏中也观察到与肝硬化患者相反的调节。

在最后的实验中,研究人员模拟了HSD17B10转录水平的减少,发现这会导致线粒体代谢应激的增加,但关键的氧化磷酸化酶(OXPHOS)蛋白水平没有变化。

 

总 结

总的来说,耐力训练对不同组织中的线粒体产生了复杂的影响,这些影响在时间和性别上存在差异,并与组织特异性的生物学过程相关,且这些影响可能与对疾病风险的降低相关。

研究也存在一些局限性,包括样本量较小、实验设计不涵盖所有组织和所有组学层面、研究结果在大鼠模型中获得,转化性可能存在局限性等。

该研究对于理解运动对线粒体适应性变化的影响提供了重要的见解,并为进一步研究线粒体相关疾病的机制和治疗提供了参考。

文章链接:
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00472-2#

 

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