Nature|多组学揭示:耐力运动引发的分子改变

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5月1日,体育活动分子传感器联盟(MoTrPAC)的研究团队公布了一项关于耐力运动训练对整体机体多组学反应的研究,以 Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training 为题发表在 Nature 上。

图1 论文截图

研究描述了通过多组学分析揭示的耐力运动训练对大鼠组织和性别的多方面影响,揭示了运动训练引起的分子适应性的动态变化和相关的生物学机制。

运动对整体健康有广泛的益处,包括减少全因死亡率、心脏代谢性和神经系统疾病、癌症等疾病的风险。运动通过细胞和分子适应改善健康或减少疾病风险。以往的研究主要涉及一两种组学在单一时间点上的应用,主要集中在一个性别或者少数几种组织上。而该研究使用了25种不同的分子平台,在多达19种组织中研究了雄性和雌性大鼠对耐力运动训练的时间序列变化。

图2 研究设计和多组学数据集摘要


结果1:
对运动训练的多组学分析

研究人员对耐力运动训练对6个月大的雄性和雌性Fischer 344大鼠的影响进行了研究。采用了基因组学、蛋白质组学、代谢组学和蛋白质免疫测定技术,分析了全血、血浆和18种实体组织。

结果表明,耐力训练导致了明显的表型变化,包括增加有氧能力和减少体脂肪百分比等。研究还发现在多个组织和组学水平上,耐力训练引起了大量差异性特征,突显了耐力训练对整个有机体的多方面、全面性的分子适应性。


结果2:
多种组织对运动的反应

通过分析6种组织的数据(腓肠肌、心脏、肝脏、白色脂肪组织、肺和肾),研究人员发现了具有组织特异性的训练响应基因表达,并且大部分具有至少一个训练响应特征的基因是组织特异性的,其中白色脂肪组织中的数量最多。

随后,研究人员鉴定了这些组织特异性训练响应基因的富集路径,并对一些高度特异性基因进行了详细分析。此外,他们发现了一些基因在至少两种组织中具有差异特征,其中包括肺和白色脂肪组织具有最大的独特共享基因集,其富集了与免疫相关的途径。

研究还发现了一些在多种组织中共享的基因,并且在这些组织中观察到了不同的基因组和蛋白质组响应。最后,研究还指出了一些在所有六种组织中都受到调控的基因,特别是与热休克响应途径有关的基因。


结果3:
转录因子和磷酸信号

通过转录因子和磷酸化信号富集分析,研究人员利用蛋白质组学和转录组学数据推断了对耐力运动的响应中的转录因子和磷酸化信号的变化。

研究人员比较了不同组织中最显著富集的转录因子。在血液中,他们观察到了与造血相关的转录因子GABPA、ETS1、KLF3和ZNF143的富集。在心脏和骨骼肌中,他们观察到了一簇富集的Mef2家族转录因子基序。许多组织中的关键激酶的磷酸化特征发生了变化,包括AKT1、mTOR和MAPK。

此外,在肝脏中,与肝再生调控有关的磷酸化特征显示出增加。心脏中的激酶在其预测的基础活性方面显示出双向变化,而SRC信号通路可能通过调节心脏的细胞外结构重塑来促进生理上有益的适应性。

图3 耐力运动的调节信号通路


结果4:
运动适应的分子中枢

研究人员通过聚类分析比较了耐力训练在多种组织中的动态多组学响应,利用经验贝叶斯图形聚类方法(empirical Bayes graphical clustering approach)对34,244个具有完整时序总结统计的差异特征进行了聚类。通过将结果整合到图表上,总结了分子训练响应的动态,并确定了具有相似响应的特征组。研究还进行了多个图形定义的聚类的通路富集分析,以表征潜在的基础生物学。

此外,研究人员还通过对8周训练后上调特征的通路富集结果,研究了与训练相关的生物学过程。各种组织显示了不同的通路富集结果,突出显示了耐力训练调节肌肉脂质组成、储存、合成和代谢的能力。

接下来,他们聚焦于表征三种条纹肌肉(腓肠肌、股外侧肌和心脏)中的共享分子响应。在腓肠肌的上调特征中,利用网络连接性分析研究了第8周的特征,并发现多个肌肉适应过程的显著富集。这些结果都强调了多组学数据在识别互连网络和理解肌肉重塑中的重要性。


结果5:
与人类疾病和特征的联系

为了系统评估研究数据的转化价值,研究人员将结果与现有的运动研究和疾病本体论(DO)注释相结合。

首先,研究人员将 vastus lateralis 转录组结果与人类骨骼肌组织长期训练基因表达变化的荟萃分析进行了比较,结果显示有显著且方向一致的重叠。他们还发现,雌性大鼠8周训练后腓肠肌的差异转录本与另一项研究中选择性培育高运动能力或低运动能力的雌性大鼠的soleus(比目鱼肌)中鉴定的差异表达基因显著重叠。此外,人体高强度间歇训练的适应性与大鼠的蛋白质组学响应显著重叠(尤其是对于训练了8周的雌性大鼠)。

最后,研究人员使用DOSE R软件包进行了DO富集分析。来自白色脂肪组织、肾脏和肝脏的下调基因在多种疾病术语(disease terms)中富集,提示运动响应与2型糖尿病、心血管疾病、肥胖和肾脏疾病之间存在联系。这些结果支持了他们的数据与人类研究的高度一致性,以及它们与人类疾病的相关性。


结果6:
运动对性别的特异性反应

研究发现,许多组织在其训练反应中显示了性别差异,其中58%的8周训练调节特征展示了性别差异化的反应。雄性和雌性之间在多种组织的反应相反,包括肾上腺腺转录本、肺部磷酸位点和染色质可及性特征、白色脂肪组织转录本和肝脏乙酰化位点等。

此外,多种组织的促炎细胞因子在不同性别间表现出性别相关的变化。总体上,研究数据表明,对于耐力训练,免疫细胞活性在雄性脂肪组织适应中起着重要作用。这些发现表明了运动对男女的影响可能存在着性别差异。


结果7:
多组织中的线粒体和脂质变化

研究发现,在肝脏、心脏、肺和海马体等组织中显示了显着的代谢调节,包括对特定代谢物类别的增加。

此外,在肝脏中还观察到了许多蛋白质、乙酰化和脂质组学中的代谢途径的调节,这些变化可能是对耐力训练的适应性反应的一部分,可能有助于改善肝脏健康,并保护免受脂肪肝等疾病的影响。

这些结果强调了对耐力训练的高度适应性和普遍性的线粒体和脂质代谢的响应。


总 结

这项研究涵盖了19种组织、25种分子平台和4个训练时间点的9,466项检测,发现了数以千计的共享和组织特异性分子改变,并在多个组织中发现了性别差异。

研究在研究设计、数据集和分析方面也存在一些局限性。例如,样本是在最后一次锻炼后的48小时才收集的,因此排除了急性反应;研究中仅使用了样本组织而不覆盖单细胞平台,等等。

整体而言,研究突显了多组学方法揭示的独特训练反应,可为未来有关运动如何改善全身和特定组织健康的假设驱动研究提供支持。

文章链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06877-

 

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