Cell|蛋白组学研究发现糖尿病可加速眼睛老化!

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2023年10月19日,斯坦福大学的 Vinit B. Mahajan 团队在 Cell 上发表了最新文章:Liquid-biopsy proteomics combined with AI identifies cellular drivers of eye aging and disease in vivo。

这篇文章介绍了一种整合液体活检蛋白质组学、单细胞转录组学和人工智能的方法(TEMPO),该方法能在非再生器官(如眼睛)中对活体人体进行细胞水平的疾病和衰老非破坏性评估,并揭示了眼部疾病机制和细胞老化的新见解。

在人类临床试验中,尽管许多药物在动物或细胞模型中表现出有效性,但有 90% 的候选药物最终失败。这种失败率表明,大多数模型无法提供足够洞察力,了解活体人类的疾病机制。对于在高度复杂、动态的人体组织内进行单细胞和单分子研究的困难在于,我们无法完全理解哪些具体细胞推动疾病发展。

在非再生器官和组织(比如大脑和视网膜)中,细胞水平的分析受到了严重限制,因为直接活检会导致严重且不可逆的功能损伤。液体活检可以获取到局部富集的生物流体,可能是唯一一种获得蛋白质组学信息的温和方式。

然而,现有的分析方法无法以精细的细胞分辨率解析蛋白质。相反,虽然单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间转录组学能够提供细胞分辨率的基因表达描述,但它们要么需要直接组织活检,要么仅限于死后组织。此外,我们无法推断任何给定的 mRNA 是否被翻译成蛋白质,这使得评估整个蛋白质组与人类疾病的关联性具有挑战性。

在这项研究中,研究人员演示了一种方法,将微体积液体活检蛋白质组学、单细胞转录组学和人工智能相结合,消除了上述限制,创造了一个称为TEMPO(追踪多种蛋白质起源的表达)的强大工具,可以在活体人体内细胞水平上研究疾病机制。

TEMPO 多组学方法确定液体活检蛋白质的细胞来源

研究者从 120 名患者身上提取了体液,采样的体液有两个来源——房水(aqueous humors)和玻璃体液(vitreous humors)。这些液体分别存在于眼睛的前部以及晶状体和视网膜之间。他们在眼房水中追踪了 5953 种蛋白质的细胞起源,并鉴定了数百种细胞特异性蛋白标志物,包括个体视网膜细胞类型。

这项研究通过将液体活检的蛋白质组学分析,与所有已知眼部细胞类型的单细胞转录组学相结合,解决了在非再生器官(例如眼睛和大脑)中进行单细胞分析的难题。

以人眼为例,TEMPO 为我们提供了关于疾病机制和衰老与疾病之间关系的新见解。令人惊讶的是,研究结果显示,在帕金森病患者中发生了视网膜退化,并且在糖尿病性视网膜病变中,驱动疾病的细胞在疾病阶段发生了转变。也就是说,他们发现许多与年龄无关的眼部疾病中,特定的细胞类型在分子水平上经历了疾病特异性老化。

眼液反映帕金森病的表型分子

最后,他们开发了一个人工智能模型,用于评估个体细胞的老化。通过教导模型这些蛋白质的水平如何随年龄变化,该模型获得了预测健康眼睛年龄的能力,创建了眼睛的 “蛋白质组时钟”。

人工智能模型预测眼睛的整体和细胞分子年龄

总的来说,这种方法不仅可以应用于其他器官系统,还有望改变分子诊断和预后,同时揭示新的细胞疾病和衰老机制。


论文链接:
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01033-4#%20

 

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